Humane Papillomaviren, Tabakkonsum und schlechte Mundhygiene wirken synergistisch und modulieren die Expression des nuklearen Faktor-Kappa-B-Signalwegs bei der Entstehung und Progression von Kopf-Hals-Tumoren in der pakistanischen Bevölkerung
Kopf-Hals-Tumoren (KHT) umfassen eine heterogene Gruppe von Malignomen, die in verschiedenen anatomischen Regionen des oberen Aerodigestivtrakts auftreten, einschließlich der Mundhöhle, des Oropharynx, des Hypopharynx, des Nasopharynx und des Larynx. Diese Krebsarten stellen eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar, mit jährlich über 650.000 Neuerkrankungen und 330.000 Todesfällen. In südasiatischen Ländern, insbesondere in Pakistan, ist oraler Krebs die häufigste Form von KHT, wobei mehr als 90 % der Fälle von Plattenepithelzellen der Mundhöhle, des Oropharynx oder des Larynx ausgehen. Die Entstehung und Progression von KHT wird durch eine Kombination aus Umwelt- und genetischen Risikofaktoren beeinflusst, darunter Tabakkonsum, Alkoholkonsum, UV-Strahlung und Virusinfektionen, insbesondere durch humane Papillomaviren (HPV).
Der nukleare Faktor-Kappa-B (NF-κB)-Signalweg spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation von Zellsignalwegen, die Entzündungen, Apoptose, Zellproliferation und Angiogenese steuern. NF-κB befindet sich normalerweise inaktiv im Zytoplasma, gebunden an Inhibitorproteine wie IκBα. Durch Aktivierung via Zytokine, bakterielle oder virale Infektionen sowie Stresssignale translokiert NF-κB in den Zellkern und induziert die Expression zahlreicher Zielgene. Eine Dysregulation des NF-κB-Signalwegs wird häufig bei Malignomen wie Lymphomen, Leukämien, Myelomen sowie Karzinomen des Kolons, Pankreas, der Brust und der Zervix beobachtet. Im Kontext von KHT wurde HPV insbesondere beim Oropharynxkarzinom als wichtiger ätiologischer Faktor identifiziert. Hochrisiko-HPV-Genotypen wie HPV16 und HPV18 exprimieren die frühen Proteine E6 und E7, die den Zellzyklus deregulieren und den NF-κB-Signalweg aktivieren, wodurch sie zur Karzinogenese beitragen.
Die vorliegende Studie untersuchte die Prävalenz hochriskanter HPV-Genotypen sowie die Expression von NF-κB-Signalwegproteinen bei KHT-Patienten in Pakistan. Zudem wurde der synergistische Effekt von Tabakkonsum und schlechter Mundhygiene auf HPV-Infektionen und die NF-κB-Modulation analysiert.
Es wurden 152 KHT-Gewebeproben aus pakistanischen Krankenhäusern untersucht. Die DNA-Extraktion aus formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Gewebeproben erfolgte mittels kommerziellem Kit. HPV-Nachweis und Genotypisierung wurden mittels PCR mit allgemeinen und typspezifischen Primern durchgeführt, gefolgt von Agarosegelelektrophorese. Die Immunhistochemie (IHC) diente zum Nachweis von HPV-E6-Protein und NF-κB-Proteinen (p50, p65, IκBα-Inhibitor) in Tumorgeweben.
Die PCR-Analyse ergab, dass 24,3 % (37/152) der KHT-Fälle HPV-positiv waren. Unter HPV-positiven Fällen waren 86,5 % (32/37) Tabakkonsumenten, verglichen mit 66,9 % (77/115) bei HPV-negativen Fällen. Es zeigte sich eine signifikante Assoziation zwischen HPV-Infektion und Tabakkonsum (Odds Ratio [OR] = 0,310; 95 %-KI = 0,110–0,870). Zudem wiesen 78,3 % (29/37) der HPV-positiven Patienten eine schlechte Mundhygiene auf. Die logistische Regressionsanalyse identifizierte Alter, Tabakkonsum und Mundhygiene als signifikante Prädiktoren für HPV-assoziierte KHT.
HPV16 war der vorherrschende Genotyp (64,8 %; 24/37), gefolgt von HPV18 (35,2 %; 13/37). Die IHC bestätigte die Expression von E6-Protein in HPV-positiven Tumoren mit starker nukleärer und zytoplasmatischer Färbung. Die NF-κB-Proteine p50 und p65 zeigten signifikant höhere Expressionsniveaus in HPV-positiven Fällen (81 % bzw. 67 % starke Färbung), während der IκBα-Inhibitor in 46 % (70/152) der Proben schwach exprimiert war.
Es bestand eine positive Korrelation zwischen p50- und p65-Expression sowie eine negative Korrelation zwischen p50 und IκBα. Zudem korrelierten Tabakkonsum, schlechte Mundhygiene, Tumorgrading und -stadium signifikant.
Die Ergebnisse unterstreichen die synergistische Rolle von HPV, Tabakkonsum und Mundhygiene bei der NF-κB-Modulation und KHT-Entstehung in Pakistan. Die hohe HPV16-Prävalenz unterstreicht die Bedeutung von HPV-Impfung und Früherkennungsstrategien. Öffentliche Gesundheitsmaßnahmen zur Tabakprävention und Mundhygieneförderung sind entscheidend für die Krebsprävention.
Zusammenfassend liefert diese Studie Einblicke in die molekularen Mechanismen HPV-assoziierter KHT und die Rolle des NF-κB-Signalwegs. Die Integration molekularer Biomarker in die klinische Praxis sowie weitere Forschung zum Zusammenspiel von HPV, Umweltfaktoren und genetischen Pfaden sind essenziell.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001970