Die paradoxe Koexistenz von hypophosphatämischer Rachitis und erhöhter Knochendichte in der Wirbelsäule bei einem Träger einer neuartigen Splice-Site-Mutation im PHEX-Gen
Diese Studie beschreibt einen 46-jährigen Patienten mit einer komplexen klinischen Präsentation aus hypophosphatämischer Rachitis und erhöhter spinaler Knochendichte im Zusammenhang mit einer neuartigen Splice-Site-Mutation im PHEX-Gen. Der Fall ist Teil einer größeren Familienstudie, die neue Einblicke in die genetischen und phänotypischen Merkmale der X-chromosomal vererbten hypophosphatämischen Rachitis (XLH) bietet.
Der Patient berichtete über progrediente Schmerzen der linken unteren Extremität über fünf Jahre. Die körperliche Untersuchung zeigte einen Kleinwuchs, O-Beine und einen „pinguinähnlichen“ Gang. Radiologische Bildgebung ergab eine erhöhte Knochenmasse der Wirbelsäule sowie eine linksseitige Femurfraktur mit Sklerosierung an der Frakturkante. DEXA-Scans (2018 und 2019) dokumentierten dynamische Veränderungen der Knochendichte in der Wirbelsäule und im Femurhals.
In der Familienanamnese fielen ähnliche Symptome bei der Mutter, einem Bruder und einer Schwester des Probanden auf, darunter Kleinwuchs, Deformitäten der unteren Extremitäten und Gangstörungen. DEXA-Befunde des Bruders zeigten erhöhte spinale, jedoch verminderte femorale Knochenmasse, während die Schwester eine normale spinale, aber tendenziell reduzierte femorale Knochendichte aufwies.
Biochemische Analysen bestätigten bei den betroffenen Familienmitgliedern (Proband, Bruder, Neffe) eine Hypophosphatämie, erhöhte Parathormonspiegel und erhöhte Serumkonzentrationen des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF23). Der Proband und sein Neffe wiesen zudem eine reduzierte tubuläre Phosphat-Reabsorptionsschwelle pro glomerulärer Filtrationsrate auf.
Mittels Whole-Exome-Sequenzierung wurde eine bisher nicht beschriebene Splice-Site-Mutation (c.1483-1G>C) in Intron 13 des PHEX-Gens identifiziert, die bei den betroffenen Familienmitgliedern segregierte. Diese Mutation betrifft die Splice-Akzeptor-Stelle und wurde in keiner großen genetischen Datenbank (OMIM, Clinvar, ExAC u. a.) verzeichnet. Gemäß den ACMG-Kriterien (2015) wird sie als pathogen eingestuft.
Die erhöhte spinale Knochendichte trotz rachitischer Veränderungen stellt ein bemerkenswertes Merkmal dieser Familie dar. Frühere Studien deuten auf eine regionsspezifische Wirkung der XLH hin: Während die axiale Knochenmasse tendenziell erhöht ist, zeigt die periphere Knochenmasse oft Reduktionen. Dieses Muster bestätigte sich beim Probanden und Bruder mit erhöhten T-/Z-Werten in der Wirbelsäule, aber verminderten Werten im Femurhals. Die erhöhte axiale Knochenmasse könnte auf Hyperosteoidose oder therapiebedingte Effekte (z. B. Calcitriol, Phosphatsupplementierung) zurückgehen. Allerdings wurde ähnliches auch bei unbehandelten XLH-Patienten beobachtet, was auf einen krankheitsimmanenten Mechanismus hindeutet.
Zusammenfassend beschreibt diese Arbeit eine XLH-Familie mit einer neuartigen PHEX-Mutation, die die komplexe Interaktion zwischen genetischen Defekten und knochendichteassoziierten Phänotypen unterstreicht. Die Ergebnisse betonen die Bedeutung umfassender genetischer und phänotypischer Analysen für das pathophysiologische Verständnis und die Therapieoptimierung der XLH.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000454