Identifizierung neuartiger PKD1-Mutationen in zwei chinesischen Familien mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung durch gezielte Next-Generation-Sequenzierung
Die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung (ADPKD) zählt zu den häufigsten vererbten Nierenerkrankungen mit einer geschätzten Inzidenz von 1:400 bis 1:1000. Diese spätmanifestierende systemische Erkrankung ist durch die progressive Entwicklung von Zysten in den Nieren gekennzeichnet, die letztendlich zur terminalen Niereninsuffizienz (ESRD) führt. ADPKD wird primär durch Mutationen in zwei Genen verursacht: PKD1 (≈85% der Fälle) und PKD2 (≈15%). Mutationen in PKD1 sind mit schwereren Verläufen, früherem Beginn und schlechterer Prognose assoziiert. Bislang wurden keine Mutations-Hotspots identifiziert, was auf eine hohe genetische Heterogenität hinweist.
In dieser Studie wurden zwei chinesische ADPKD-Familien mittels gezielter Next-Generation-Sequenzierung (NGS) des PKD1-Gens analysiert. Es wurde eine neuartige Nonsense-Mutation, c.6491C>A (p.Ser2164Ter), und eine bekannte Frameshift-Mutation, c.12608_12635del (p.Arg4203Profs*146), identifiziert. Diese Befunde erweitern das Verständnis der genetischen Diversität von ADPKD und bereichern die PKD1-Mutationsdatenbank, insbesondere in der chinesischen Population.
Klinischer und genetischer Hintergrund der ADPKD
ADPKD ist eine multisystemische Erkrankung mit primärer Nierenbeteiligung. Die Expansion von Zysten führt zur strukturellen Destruktion des Nierenparenchyms und progressiven Funktionsverlust. Die klinische Variabilität reicht von asymptomatischen Verläufen bis zu früh einsetzender, rasch progredienter Niereninsuffizienz. Die Proteine Polycystin-1 (PC1, kodiert durch PKD1) und Polycystin-2 (PC2, PKD2) bilden einen Komplex in den primären Zilien renaler Tubuluszellen, der für Mechanotransduktion, Zelladhäsion und Differenzierung essenziell ist. Störungen dieses Komplexes führen zu aberranten Signalwegen und Zystogenese.
Studiendesign und Methodik
Es wurden zwei dreigenerationelle chinesische ADPKD-Familien (14 Personen) untersucht. Die Diagnose erfolgte gemäß etablierter bildgebender Kriterien (Ultraschall, MRT, CT). Mittels gezielter NGS wurden PKD1-Exons analysiert. Identifizierte Varianten wurden durch Sanger-Sequenzierung validiert.
Identifikation neuartiger und bekannter PKD1-Mutationen
In Familie 1 (Stammbaum 1) wurde die neuartige c.6491C>A-Mutation in Exon 15 nachgewiesen. Die Mutation führt zum vorzeitigen Stoppcodon p.Ser2164Ter und einem um 2140 Aminosäuren verkürzten PC1-Protein mit Verlust der Transmembrandomänen und des C-terminalen Endes. Die Variante zeigte vollständige Co-Segregation mit dem Phänotyp und wurde in keiner öffentlichen Datenbank (dbSNP, 1000 Genomes) oder 200 Kontrollen gefunden. MutationTaster stufte sie als „krankheitsverursachend“ ein.
In Familie 2 wurde die bekannte 28-bp-Deletion c.12608_12635del (Exon 46) identifiziert, die einen Frameshift (p.Arg4203Profs*146) induziert. Dies führt zur Verlängerung des C-Terminus um 44 Aminosäuren und Störung der Signaltransduktion. Die Mutation wurde bereits von Neumann et al. beschrieben und zeigte ebenfalls vollständige Co-Segregation.
Funktionelle Implikationen der Mutationen
PC1 besitzt eine extrazelluläre Domäne, 11 Transmembransegmente und einen C-terminalen intrazellulären Bereich, der über eine Coiled-Coil-Struktur mit PC2 interagiert. Die c.6491C>A-Mutation eliminiert diese kritischen Domänen, wodurch der PC1/PC2-Komplex destabilisiert wird. Die c.12608_12635del-Mutation verändert die C-terminale Konformation, was zu dysregulierten zellulären Prozessen beiträgt. Beide Mutationen begünstigen hyperproliferative und sekretorische Phänotypen in Tubuluszellen.
Schlussfolgerung
Die Studie unterstreicht die genetische Vielfalt der ADPKD durch Identifikation einer neuartigen und einer bekannten PKD1-Mutation in chinesischen Familien. Die Befunde betonen die Notwendigkeit populationsspezifischer Mutationsscreenings und tragen zum mechanistischen Verständnis der Zystogenese bei. Weitere funktionelle Studien sind erforderlich, um die pathophysiologischen Konsequenzen dieser Mutationen aufzuklären.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000667