Immunbezogener genetischer Prognoseindex zur Vorhersage der Prognose und der Effizienz der Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie bei akuter myeloischer Leukämie
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine hochheterogene Erkrankung, die durch eine abnorme Proliferation von Myeloblasten im Knochenmark gekennzeichnet ist. Traditionelle Therapien wie Chemotherapie mit oder ohne hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) stellen die Standardfirstlinientherapien für AML dar. Die klinischen Ergebnisse von AML-Patienten variieren jedoch signifikant aufgrund von Faktoren wie der tumorimmunologischen Mikroumgebung (TME). Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) sind in jüngster Zeit als vielversprechende therapeutische Optionen für AML-Patienten mit Rezidiv oder messbarer Resterkrankung (MRD) aufgetreten. Eine Immunfehlregulation spielt eine kritische Rolle bei AML-Rezidiven, und immunbezogene Gene könnten wertvolle prognostische Informationen liefern. Daher ist die Entwicklung eines immunbezogenen genetischen Prognoseindex (IRGPI) zur Prognosevorhersage und zur Steuerung einer personalisierten ICI-Therapie von großer Bedeutung.
In dieser Studie wurde ein immunbezogener genetischer Prognoseindex für AML entwickelt, um das Gesamtüberleben (OS) und den Nutzen einer ICI-Immuntherapie vorherzusagen. Der Fokus lag auf immunbezogenen Genen in AML-Transkriptomdaten unter Verwendung einer gewichteten Gen-Coexpression-Netzwerkanalyse (WGCNA) zur Identifizierung prognoserelevanter immunbezogener Gene. Der IRGPI wurde konstruiert und hinsichtlich seiner immunologischen und molekularen Eigenschaften charakterisiert. Seine prognostische Fähigkeit für AML-Patienten wurde untersucht und mit anderen Biomarkern wie dem Tumor-Immundysfunktions- und Exklusions-Score (TIDE) und der Tumorinflammationssignatur (TIS) verglichen. Die Ergebnisse zeigten, dass der IRGPI ein vielversprechender prognostischer Biomarker zur Vorhersage von Überleben und ICI-Therapienutzen bei AML-Patienten ist.
Die Studie begann mit der Extraktion von Transkriptom- und klinischen Daten aus der TCGA-AML-Kohorte sowie 336 Vollblutproben aus der GTEx-Datenbank über die UCSC-Xena-Plattform. RNA-Seq-Daten von 104 AML-Proben (GSE71014) und Überlebensinformationen wurden von GEO heruntergeladen. Klinische Merkmale von 132 TCGA-LAML-Patienten dienten für Überlebensanalysen. Immunbezogene Genlisten wurden aus den ImmPort- und InnateDB-Datenbanken bezogen.
Differentialexpressionanalysen identifizierten 14.672 differentiell exprimierte Gene. Durch Schnittmengenbildung dieser Gene mit immunbezogenen Genen aus ImmPort und InnateDB wurden 908 differentiell exprimierte immunrelevante Gene identifiziert, darunter 189 hochregulierte und 719 herunterregulierte Gene in Tumorproben. Eine WGCNA dieser Kandidatengene ergab 117 wichtige immunrelevante Hub-Gene (Schwellenwert Grad >20). Kaplan-Meier-Analysen zeigten, dass die Expression von 24 dieser Gene signifikant mit dem OS von AML-Patienten korrelierte.
Eine multivariate Cox-Regressionsanalyse für OS identifizierte sieben unabhängige prognostische Gene: CLEC11A, IL1R2, IL1RL2, TRIM55, TREML2, CAMK2A und BMP2. Der Prognoseindex wurde mittels folgender Formel konstruiert:
IRGPI = CLEC11A-Expression × (-0,59) + IL1R2-Expression × 0,37 + IL1RL2-Expression × 3,63 + TRIM55-Expression × 4,98 + TREML2-Expression × 1,25 + CAMK2A-Expression × 2,17 + BMP2-Expression × 0,83.
Unter Verwendung des Median-IRGPI als Cut-off zeigten IRGPI-Hoch-Patienten ein geringeres OS als IRGPI-Niedrig-Patienten in der TCGA-AML-Kohorte. Die prognostische Validität des IRGPI wurde in der GSE71014-Kohorte bestätigt, wobei IRGPI-Niedrig-Patienten ein signifikant besseres Überleben aufwiesen. Multivariate Analysen bestätigten den IRGPI als unabhängigen prognostischen Faktor.
Der IRGPI-Score korrelierte positiv mit der Expression der Immuncheckpoint-Gene CD274, CTLA4 und LAG3. Immunzellanalysen mittels CIBERSORT zeigten eine höhere Abundanz von Monozyten und Eosinophilen in der IRGPI-Hoch-Gruppe, während ruhende Mastzellen in der IRGPI-Niedrig-Gruppe dominierten. Höhere Monozytenwerte korrelierten mit geringerem OS, ruhende Mastzellen mit längerem OS.
Die Bewertung der Immuntherapiewirksamkeit mittels TIDE-Score ergab, dass IRGPI-Hoch-Patienten höhere TIDE-Scores (höhere Immunescape-Wahrscheinlichkeit) aufwiesen, was auf einen geringeren ICI-Nutzen hindeutet. ROC-Analysen des IRGPI für 1-, 2- und 3-Jahres-OS zeigten eine robuste Vorhersagekraft, insbesondere nach 3 Jahren (AUC höher als TIDE/TIS). Eine Bestätigung in der IMvigor210-Kohorte unterstrich die prognostische Überlegenheit des IRGPI gegenüber TIDE und TIS.
Zusammenfassend stellt der IRGPI einen validen immunbezogenen Prognosebiomarker für AML dar, der immunologische Subgruppenmerkmale abbildet und den ICI-Therapienutzen vorhersagt. Limitationen umfassen die Beschränkung auf öffentliche Datenbanken und den Ausschluss nicht-immunbezogener prognostischer Gene. Zukünftige Studien sollten den IRGPI prospektiv validieren und mit weiteren Biomarkern kombinieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002657