Immunogenität und Sicherheit eines rekombinanten Fusionsprotein-Impfstoffs (V-01) gegen COVID-19

Immunogenität und Sicherheit eines rekombinanten Fusionsprotein-Impfstoffs (V-01) gegen COVID-19 bei gesunden Erwachsenen: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie

Einleitung
Die COVID-19-Pandemie, verursacht durch das schwere akute respiratorische Syndrom-Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), hat den dringenden Bedarf an Impfstoffen mit skalierbarer Produktion, vereinfachter Logistik und verbessertem Sicherheitsprofil verdeutlicht. Rekombinante Proteinimpfstoffe wie V-01 bieten Vorteile in Sicherheit, Herstellbarkeit und Thermostabilität, was sie für die globale Verteilung entscheidend macht. V-01 ist ein neuartiger rekombinanter Fusionsprotein-Impfstoff, bestehend aus einer Interferon-α (IFN-α)-Domäne, einem pan-HLA-DR-bindenden Epitop (PADRE), der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des SARS-CoV-2-Spike-Proteins und einem humanen IgG1-Fc-Dimer. Dieses Design zielt darauf ab, die Antigenpräsentation und Immunaktivierung zu verstärken. Präklinische Studien zeigten schützende Wirksamkeit bei nicht-menschlichen Primaten, und eine Phase-I-Studie bestätigte Sicherheit und robuste Immunogenität. Aufbauend auf diesen Ergebnissen untersuchte diese Phase-II-Studie die Immunogenität, Sicherheit und optimale Dosierung von V-01 bei gesunden jüngeren (18–59 Jahre) und älteren (≥60 Jahre) Erwachsenen.

Studiendesign und Methodik
Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie rekrutierte 880 Teilnehmer am Gaozhou Municipal Centre for Disease Control and Prevention (China) von März bis Mai 2021. Die Teilnehmer wurden in jüngere (n = 440) und ältere (n = 440) Kohorten stratifiziert und weiter in zwei Dosierungsgruppen unterteilt:

1. Zwei-Dosis-Schema: Teilnehmer erhielten 10 mg, 25 mg V-01 oder Placebo (3:3:1-Verhältnis) intramuskulär im Abstand von 21 Tagen.
2. Ein-Dosis-Schema: Teilnehmer erhielten eine einzige 50-mg-Dosis V-01 oder Placebo (3:1-Verhältnis).

Primäre Immunogenitätsendpunkte umfassten die geometrischen Mitteltiter (GMT) neutralisierender Antikörper gegen lebendes SARS-CoV-2 und RBD-spezifische IgG-Antikörper. Sicherheitsbewertungen konzentrierten sich auf unerwünschte Ereignisse (AEs) innerhalb von 30 Tagen post-Impfung. Blutproben wurden zu mehreren Zeitpunkten (Tag 0, 7, 14, 21, 28, 35 und 49) entnommen, um die Antikörperkinetik zu bewerten. Neutralisierende Antikörpertiter wurden mittels Live-Virus-Mikroneutralisationstests gemessen, RBD-bindende Antikörper mittels ELISA quantifiziert. Ein Panel von Rekonvaleszentenseren von 38 COVID-19-Patienten (GMT: 53,6) diente als Referenz.

Sicherheitsergebnisse
V-01 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil in allen Gruppen. Die meisten AEs waren mild (Grad 1) oder moderat (Grad 2), ohne lebensbedrohliche impfstoffbedingte Ereignisse (Grad 4). Ältere Erwachsene berichteten weniger AEs als jüngere:

• Zwei-Dosis-Gruppen: AE-Raten bei jüngeren vs. älteren Erwachsenen betrugen 34,2 % vs. 19,2 % (10 mg), 23,3 % vs. 25,8 % (25 mg) und 25,0 % vs. 22,5 % (Placebo).
• Ein-Dosis-Gruppen: AE-Raten betrugen 26,7 % vs. 17,5 % (50 mg) und 47,5 % vs. 25,0 % (Placebo).

Die häufigsten lokalen Reaktionen waren Schmerzen an der Injektionsstelle (≤30 % bei Jüngeren, ≤15 % bei Älteren). Systemische AEs umfassten Fatigue (≤7,5 %), Kopfschmerzen (≤5 %) und Fieber (≤6,7 %). Nur ein impfstoffbedingtes Grad-3-AE (Fieber) trat in der 25-mg-Gruppe älterer Erwachsener auf. Keine signifikanten Unterschiede in unerwarteten AEs wurden zwischen Impfstoff- und Placeboempfängern beobachtet.

Immunogenitätsergebnisse
Neutralisierende Antikörperantworten
Beide Zwei-Dosis-Regime induzierten robuste neutralisierende Antikörperantworten, die Rekonvaleszentenspiegel übertrafen (GMT: 53,6):

• Jüngere Erwachsene:
  • 10 mg: GMT erreichten 161,9 (95%-KI: 133,3–196,7) am Tag 35 und sanken auf 117,0 (95%-KI: 97,0–141,2) bis Tag 49.
  • 25 mg: GMT stiegen auf 149,3 (95%-KI: 123,9–179,9) am Tag 35 und stabilisierten sich bei 121,7 (95%-KI: 102,9–143,8) bis Tag 49.
• Ältere Erwachsene:
  • 10 mg: GMT erreichten 111,6 (95%-KI: 89,6–139,1) am Tag 35 und blieben bei 99,2 (95%-KI: 82,2–119,8) bis Tag 49.
  • 25 mg: GMT betrugen 111,1 (95%-KI: 89,2–138,4) am Tag 35 und stiegen leicht auf 118,1 (95%-KI: 96,3–144,8) bis Tag 49.

Serokonversionsraten (≥4-facher Anstieg vom Ausgangswert) erreichten in Zwei-Dosis-Gruppen ≥95 % bei Jüngeren und ≥78,6 % bei Älteren bis Tag 28 und stiegen auf ≥96,6 % in beiden Altersgruppen bis Tag 49.

RBD-bindende Antikörperantworten
Anti-RBD-IgG-GMT spiegelten die Trends neutralisierender Antikörper wider:

• Jüngere Erwachsene:
  • 10 mg: GMT stiegen von 1283,5 (Tag 28) auf 3861,6 (Tag 35) und sanken auf 2732,2 bis Tag 49.
  • 25 mg: GMT stiegen von 1791,9 (Tag 28) auf 3843,5 (Tag 35) und stabilisierten sich bei 2910,1 bis Tag 49.
• Ältere Erwachsene:
  • 10 mg: GMT stiegen von 737,6 (Tag 28) auf 3239,2 (Tag 35) und blieben bei 2655,8 bis Tag 49.
  • 25 mg: GMT stiegen von 1257,0 (Tag 28) auf 3128,1 (Tag 35) und erreichten 2675,4 bis Tag 49.

Ein-Dosis-Regime
Die einzelne 50-mg-Dosis induzierte eine unterlegene Immunogenität:

• Neutralisierende Antikörper: GMT stagnierten bei 24,9 (Jüngere) und 21,4 (Ältere) bis Tag 28.
• RBD-bindende Antikörper: GMT erreichten 734,9 (Jüngere) und 654,2 (Ältere) bis Tag 28.

Vergleich mit Rekonvaleszentenseren
Die Zwei-Dosis-Regime erzeugten neutralisierende Antikörpertiter, die 2,0–3,0-fach höher lagen als bei Rekonvaleszenten (GMT: 53,6).

Diskussion
Diese Phase-II-Studie bestätigt das günstige Immunogenitäts- und Sicherheitsprofil von V-01 und unterstützt die Weiterentwicklung in Phase III. Zentrale Erkenntnisse:

1. Überlegenheit der Zwei-Dosis-Regime: Sowohl 10 mg als auch 25 mg induzierten Antikörperspiegel, die Rekonvaleszentenseren übertrafen, ohne signifikante Dosisunterschiede. Das 10-mg-Regime wird für Phase III empfohlen.
2. Altersabhängige Immunantworten: GMT waren bei Älteren 1,3–1,5-fach niedriger, dennoch blieben Serokonversionsraten hoch (≥96,6 %).
3. Sicherheitsprofil: Reaktogenität war überwiegend mild, insbesondere bei Älteren.
4. Limitationen der Ein-Dosis: Die 50-mg-Dosis zeigte suboptimale Immunität.

Einschränkungen

1. Variabilität der Rekonvaleszentenseren: Das Panel umfasste vorwiegend mild-moderate Fälle.
2. Demografische Homogenität: Teilnehmer waren überwiegend Han-Chinesen.
3. Zelluläre Immunität und Dauerhaftigkeit: T-Zell-Antworten und Langzeitprotektion wurden nicht untersucht.

Fazit
V-01 demonstriert eine überzeugende Sicherheits- und Immunogenitätsbilanz, insbesondere bei älteren Bevölkerungsgruppen. Das Zwei-Dosis-10-mg-Regime, das Antikörperspiegel 2–3-fach über natürliche Infektionen induziert, ist bereit für Phase III. Zukünftige Studien müssen Dauerhaftigkeit, Kreuzreaktivität gegen Varianten und reale Wirksamkeit adressieren.

doi:10.1097/CM9.0000000000001702