Immunzellen in der Mikroumgebung des B-Zell-Lymphoms: Von der Grundlagenforschung zur klinischen Anwendung

Das B-Zell-Lymphom umfasst eine Gruppe hämatologischer Malignome mit heterogenen genetischen, biologischen und klinischen Eigenschaften. Die Tumormikroumgebung (TME) spielt eine entscheidende Rolle in der Pathogenese, Progression und Prognose dieser Erkrankungen. Die TME besteht aus einem komplexen Netzwerk von Blutgefäßen, extrazellulärer Matrix, Immun- und Nicht-Immunzellen sowie Signalstoffen. Immunzellen innerhalb der TME wirken als zweischneidiges Schwert: Sie können sowohl tumorfördernd als auch antitumoral agieren. Das Verständnis der Interaktionen zwischen Immunzellen und Tumorzellen liefert wertvolle Ansätze für die Entwicklung neuartiger Immuntherapien und zielgerichteter Therapien. Diese Übersichtsarbeit diskutiert die Rolle von Immunzellen in der TME, ihre Wirkmechanismen und ihr Potenzial als therapeutische Ziele.

Zusammensetzung der TME bei B-Zell-Lymphomen

Die TME des B-Zell-Lymphoms umfasst zelluläre und nicht-zelluläre Komponenten. Zu den zellulären Elementen zählen T-Zellen, B-Zellen, natürliche Killerzellen (NK-Zellen), dendritische Zellen (DCs), tumorassoziiierte Makrophagen (TAMs), tumorassoziiierte Neutrophile (TANs), krebsassoziiierte Fibroblasten, myeloide Suppressorzellen (MDSCs), Perizyten und mesenchymale Stromazellen. Nicht-zelluläre Komponenten umfassen Blutgefäße, extrazelluläre Matrix sowie sezernierte Moleküle wie Wachstumsfaktoren, Zytokine, Chemokine und Vesikel. Die Wechselwirkungen zwischen diesen Elementen und Tumorzellen sind entscheidend für das Verständnis der Pathogenese und Progression des B-Zell-Lymphoms.

Immunzellen in der TME: Mechanismen mit Einfluss auf die Prognose

Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs)

TAMs sind die häufigsten Immunzellen in der TME und weisen eine hohe Heterogenität auf. Sie werden grob in antitumorale M1- und protumorale M2-Makrophagen unterteilt. M1-Makrophagen besitzen zytotoxische Aktivität, während M2-Makrophagen durch die Produktion von Th2-Zytokinen, Matrix-Metalloproteinasen und TGF-β die Tumorprogression fördern. Tumorzellen induzieren über CCL2, CSF-1 und IL-10 eine Polarisation zu M2-TAMs. Diese exprimieren PD-L1, das über PD-1 auf T-Zellen die antitumorale Immunantwort unterdrückt. Bei B-Zell-Lymphomen korrelieren hohe CD68+- und CD163+-Makrophagenlevel mit einer schlechten Prognose beim diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und follikulären Lymphom (FL). PD-L1+-CD68+-TAMs sind hingegen mit besseren Outcomes beim primären testikulären Lymphom assoziiert. Die gezielte Modulation von TAMs stellt eine vielversprechende Therapiestrategie dar.

Myeloide Suppressorzellen (MDSCs)

MDSCs unterdrücken angeborene und adaptive Immunantworten durch die Produktion von Arginase 1, iNOS, ROS und Peroxynitrit. Zudem induzieren sie die Differenzierung von regulatorischen T-Zellen (Tregs). Erhöhte MDSC-Spiegel korrelieren mit einer ungünstigen Prognose bei B-Zell-Lymphomen. Inhibitoren wie RP6530 (PI3Kδ/γ-Inhibitor) zeigen präklinisches Potenzial.

T-Zellen

Im immunosuppressiven TME sind T-Zellen häufig funktionell gehemmt. Bei klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) rekrutieren Tumorzellen Th2-Zellen und Tregs, was zur Immunevasion beiträgt. Die Hochregulierung von PD-1 auf tumorinfiltrierenden T-Zellen (TILs) führt zu Funktionsverlust. Paradoxerweise sind hohe PD-1+-TILs mit verbessertem Überleben bei DLBCL und primären ZNS-Lymphomen assoziiert. CD8+-Granzym-B+-TILs korrelieren mit besserem progressionsfreiem Überleben (PFS) bei FL. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) wie Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Antikörper stellen vielversprechende Therapieansätze dar.

B-Zellen

Regulatorische B-Zellen (Bregs) supprimieren über IL-10 und TGF-β die Antitumorimmunität. Nicht-maligne B-Zellen können jedoch durch Konkurrenz um Überlebenssignale das Tumorwachstum hemmen. Die Rolle von B-Zellen in der TME bedarf weiterer Forschung.

Tumorassoziierte Neutrophile (TANs)

TANs besitzen hohe Plastizität und können antitumorale (N1) oder protumorale (N2) Funktionen ausüben. Ein hohes Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) korreliert mit schlechter Prognose bei DLBCL und cHL. Inhibitoren der IL-8–CXCR2-Achse zeigen präklinische Wirksamkeit.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen)

Die NK-Zell-Aktivität wird im TME durch Tumorzellen, TAMs, Tregs und MDSCs gehemmt. Niedrige periphere NK-Zellzahlen sind mit schlechterem Überleben bei DLBCL und FL assoziiert. CAR-NK-Zelltherapien und NK-zellbasierte ICI sind innovative Ansätze.

Dendritische Zellen (DCs)

Bei Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) ist die DC-Funktion beeinträchtigt. Hohe CD83+-mDC-Zahlen korrelieren mit verbessertem krankheitsspezifischem Überleben bei cHL. Die Modulation von DCs zur Aktivierung T-zellulärer Antworten ist ein möglicher Therapieansatz.

Therapeutische Targeting von Immunzellen in der TME

Targeting von TAMs

Phagozytose-Checkpoints

Blockade der CD47–SIRPα-, CD24–Siglec-10- und MHC-I–LILRB1-Achsen verbessert die Makrophagen-vermittelte Phagozytose. Anti-CD47-Antikörper (Hu5F9-G4) und Fusionproteine (TTI-621) zeigen klinische Wirksamkeit bei rezidivierten/refraktären (R/R) NHL.

Bispezifische Antikörper (BsAbs)

CD47/CD19-BsAb (NI-1701) und CD47/PD-1-BsAb (HX009) verstärken die antitumorale Aktivität von Makrophagen und T-Zellen.

CAR-Makrophagen (CAR-Ms)

CT-0508 (Anti-HER2-CAR-M) und MT-101 (Anti-CD5-CAR-M) werden klinisch evaluiert.

Targeting von MDSCs

Die Hemmung von MDSCs durch RP6530 oder c-Rel-Inhibitoren reduziert die Tumorprogression in Lymphommodellen.

Wiederherstellung der T-Zell-Funktion

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Nivolumab (Anti-PD-1) zeigt Wirksamkeit bei R/R cHL. Kombinationstherapien mit anderen Substanzen werden untersucht.

Bispezifische T-Zell-Engager (BiTEs)

Blinatumomab (CD19/CD3) und Mosunetuzumab (CD20/CD3) induzieren anhaltende Remissionen bei R/R B-Zell-Lymphomen.

CAR-T-Zell-Therapie

CD19-CAR-T-Zellen erreichen hohe Ansprechraten. Strategien zur Überwindung der TME-bedingten Suppression umfassen die Ko-Blockade von PD-1.

Targeting von TANs und NK-Zell-basierte Therapien

Die Inhibition der IL-8–CXCR2-Achse und die Blockade von Neutrophilen-extrazellulären Fallen (NETs) sind präklinisch vielversprechend. CAR-NK-Zelltherapien bieten ein günstiges Sicherheitsprofil.

Herausforderungen und zukünftige Perspektiven

Die klinische Translation TME-bezogener Therapien wird durch die Heterogenität der TME, komplexe Immunzellinteraktionen und fehlende Biomarker erschwert. Kombinationstherapien und personalisierte Ansätze könnten die Wirksamkeit steigern. Die Reduktion von „On-target/Off-tumor“-Effekten bleibt eine kritische Herausforderung.

Zusammenfassend spielen Immunzellen in der TME eine zentrale Rolle in der Pathobiologie des B-Zell-Lymphoms. Innovative Immuntherapien und zielgerichtete Kombinationsstrategien haben das Potenzial, die Behandlungsergebnisse signifikant zu verbessern. Die Überwindung aktueller Limitationen wird den Weg für effektivere, personalisierte Therapien ebnen.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002919