Integrative Analyse von Proteom und Genom bei Adipositas
Einleitung
Adipositas ist eine chronische metabolische Erkrankung, die durch übermäßige Ansammlung oder abnorme Verteilung von Körperfett gekennzeichnet ist. Sie wird üblicherweise über den Body-Mass-Index (BMI) definiert, der das Gewicht in Kilogramm durch das Quadrat der Körpergröße in Metern angibt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert Übergewicht als BMI von 25,0–29,9 kg/m² und Adipositas als BMI ≥30 kg/m². Adipositas erhöht das Risiko für Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes, koronare Herzkrankheiten, Hypertonie, obstruktive Schlafapnoe und bestimmte Krebsarten. Neuere Studien zeigen auch ein erhöhtes Risiko für schwere COVID-19-Verläufe bei adipösen Personen. Die globale Prävalenz von Adipositas hat in den letzten Jahrzehnten dramatisch zugenommen, was zu erheblichen wirtschaftlichen Belastungen führt. So beliefen sich die jährlichen medizinischen Kosten für Adipositas in den USA im Jahr 2019 auf fast 173 Milliarden US-Dollar. In China machten die direkten medizinischen Kosten 2010 etwa 8,0 % der nationalen Gesamtkosten aus, mit einer prognostizierten Steigerung auf 22,0 % bis 2030.
Genetik der Adipositas
Die Pathogenese von Adipositas ist multifaktoriell, beeinflusst durch genetische, umweltbedingte und soziale Faktoren sowie deren Interaktionen. Genetische Faktoren tragen schätzungsweise 40,0–70,0 % zum Adipositasrisiko bei, wie Zwillings-, Familien- und Adoptionsstudien zeigen. Adipositas lässt sich in zwei Hauptgruppen unterteilen: monogene Adipositas, verursacht durch Einzelgenmutationen oder chromosomale Deletionen, und polygene Adipositas, die häufiger ist und multiple genetische Varianten umfasst. Monogene Adipositas ist selten, tritt früh auf und zeigt schwere Phänotypen, oft aufgrund von Mutationen in Genen wie Leptin (LEP), Leptin-Rezeptor (LEPR), Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) und Proopiomelanocortin (POMC). Bei polygener Adipositas wurden hunderte assoziierte Loci durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert, darunter FTO, CTNNBL1 und CTSS. Die größte GWAS mit rund 700.000 Teilnehmern fand 941 unabhängige SNPs, die nur 6,0 % der BMI-Varianz erklären, was die Übersetzung von GWAS-Ergebnissen in die klinische Praxis erschwert.
Proteinebenen und Adipositas
Proteine sind die funktionellen Schlüsselkomponenten biologischer Prozesse und potenzielle Arzneimittelziele. Das Proteom, das alle Proteine eines Genoms umfasst, reflektiert den dynamischen Zustand von Zellen, Geweben oder Organismen. Proteomanalysen zeigen, dass die Spiegel vieler Proteine wie Leptin (LEP) und C-reaktives Protein (CRP) zwischen adipösen und normalgewichtigen Personen signifikant variieren. Leptin, ein Peptidhormon, reguliert die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht über einen negativen Feedback-Mechanismus zwischen Fettgewebe und Hypothalamus. Fettgewebe, als endokrines Organ, setzt Hormone und Zytokine frei, die zur CRP-Erhöhung beitragen. Trotz der Bedeutung von Proteomanalysen für die Erforschung der Adipositas-Pathogenese sind viele Studien durch kleine Stichproben oder begrenzte Proteinmessungen eingeschränkt. Systematische Untersuchungen funktioneller Verbindungen zwischen Proteom und Adipositas in großen Kohorten sind daher entscheidend.
Integrative Analyse von Proteom und Genom bei Adipositas
Genomik und Proteomik ergänzen sich, wobei die Proteomik funktionelle Analysen erweitert. Die Integration beider Datenebenen kann Wissenslücken zu Genvarianten-Adipositas-Assoziationen schließen und neue Therapieziele identifizieren. Verwendete Strategien umfassen Overlap-Analysen, Kolokalisierungsanalysen, Mendelsche Randomisierung (MR) und proteomweite Assoziationsstudien (PWAS).
Overlap-Analyse zwischen pQTL-Varianten und GWAS-Signalen
Diese Methode vergleicht proteinquantitative Trait-Loci (pQTLs) mit Adipositas-assoziierten GWAS-Signalen. Neun pQTL-Studien identifizierten Loci, die sowohl mit Adipositas als auch mit Proteinspiegeln assoziiert sind, z. B. die CD33-Protein-relevante SNP rs1878047 und pQTLs von CTSS. Overlap-Analysen zeigen zwar Korrelationen, aber keine Kausalität auf.
Kolokalisierungsanalyse von pQTL- und GWAS-Signalen
Diese Analyse prüft, ob zwei Signale eine gemeinsame kausale Variante teilen. Studien in der Fenland-Kohorte identifizierten Proteine wie NEC1, APOL3 und LRIG1, die kausale Varianten mit BMI, Taillen- und Hüftumfang teilen. Die Methode ist jedoch von der Regionenauswahl abhängig und kann Effektstärken nicht quantifizieren.
Mendelsche Randomisierung (MR)
MR nutzt genetische Varianten als instrumentelle Variablen, um kausale Beziehungen zwischen Exposition (Proteinspiegel) und Outcome (Adipositas) zu testen. Fünf MR-Studien zeigten, dass BMI einen kausalen Effekt auf 24 Proteine (z. B. SERPINE1, LEP) hat, während sechs Proteine (z. B. LEPR, IGFBP1) umgekehrt auf BMI wirken. Limitationen umfassen eine begrenzte Varianzaufklärung durch instrumentelle Varianten und potenzielle pleiotrope Effekte.
Proteomweite Assoziationsstudie (PWAS)
PWAS integriert Proteinexpression und GWAS-Daten, um genvermittelte Trait-Assoziationen zu identifizieren. Eine Hirn-PWAS fand 216 BMI-assoziierte Gene, während eine Plasma-PWAS 11 Gene identifizierte. PWAS ist jedoch auf cis-SNPs beschränkt und erfordert individuelle Protein-Daten.
Durch integrative Strategien identifizierte Mechanismen
Integrative Ansätze offenbarten Mechanismen in verschiedenen Geweben. Beispielsweise wird PCSK1, durch MR und Kolokalisierung gestützt, in der Prozessierung von Proneuropeptiden und Prohormonen involviert. PCSK1 vermittelt die Umwandlung von ACTH zu α-MSH, einem anorexigenen Hormon. Ein PCSK1-Mangel führt häufig zu Adipositas und gastrointestinalen Dysfunktionen.
Diskussion
Die Integration von Proteom- und Genomanalysen ist vielversprechend, um Adipositas-assoziierte Loci und Therapieziele zu identifizieren. Aktuelle pQTL-Studien sind jedoch durch kleine Stichproben und begrenzte Gewebeanalysen eingeschränkt. Zukünftige Forschung sollte pQTL-Studien skalieren, die Populationsdiversität erhöhen und Proteinprofile aus multiplen Geweben erfassen. Methoden wie generalisierte GSMR, LCV-Modelle und FIRM-basierte PWAS könnten weitere Fortschritte ermöglichen. Posttranslationale Modifikationen (PTMs) wie Phosphorylierung oder Glykosylierung spielen ebenfalls eine zentrale Rolle und sollten in groß angelegten Analysen berücksichtigt werden.
Zusammenfassung
Die integrative Analyse von Proteom und Genom bei Adipositas bietet ein hohes Potenzial, um pathophysiologische Mechanismen und therapeutische Angriffspunkte aufzudecken. Aktuelle Einschränkungen wie begrenzte pQTL-Daten und Gewebevielfalt erfordern jedoch eine Skalierung der Studien, diversere Populationen und die Einbeziehung zusätzlicher Methoden. Die Erforschung von PTMs und die Anwendung innovativer bioinformatischer Ansätze werden die Adipositasforschung weiter vorantreiben.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002644