Integrierte Netzwerk-Pharmakologie und Proteomik zur Aufklärung der kognitiven Verbesserungswirkung der Wuzang Wenyang Huayu-Dekokt bei vaskulärer Demenz
Die vaskuläre Demenz (VD) ist eine klinische Erkrankung, die durch kognitive Dysfunktion und intellektuellen Abbau infolge verschiedener zerebrovaskulärer Faktoren gekennzeichnet ist. Ihre hohe Inzidenz in der mittleren und älteren Bevölkerung stellt weltweit eine erhebliche medizinische und soziale Herausforderung dar. Obwohl die VD weit verbreitet ist, bleibt die spezifische Pathogenese unvollständig verstanden. Derzeitige klinische Behandlungen konzentrieren sich hauptsächlich auf die Verbesserung der Kognition und die Linderung von Symptomen, häufig unter Verwendung von Medikamenten wie Piracetam und Donepezil. Die traditionelle chinesische Medizin (TCM) hat aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit und geringen Nebenwirkungen zunehmend Aufmerksamkeit erregt.
Die Wuzang Wenyang Huayu-Dekokt (WZWYHYD) ist eine TCM-Formulierung, die in der klinischen Praxis Wirksamkeit bei der Behandlung von VD gezeigt hat. Die Dekokt setzt sich aus folgenden Bestandteilen zusammen: Rhizoma typhonii (Fuzi) 15 g, Rhizoma zingiberis (Ganjang) 15 g, Radix morindae officinalis (Bajitian) 15 g, Ramulus cinnamomi (Guizhi) 15 g, Rhizoma pinelliae preparatum (Banxia) 15 g, Acorus tatarinowii (Shichangpu) 15 g, Radix notoginseng (Sanqi) 15 g, Herba epimedii (Yinyanghuo) 15 g, Radix ginseng (Shengshaishen) 15 g und Radix et rhizoma rhei (Dahuang) 6 g. Das therapeutische Potenzial von WZWYHYD motivierte weitere Untersuchungen zu seinen Wirkmechanismen.
Die Netzwerk-Pharmakologie ermöglicht neue Ansätze zur Erforschung therapeutischer Mechanismen der TCM. Parallel dazu erlaubt die Proteomik die Analyse von Proteinveränderungen und Therapiemechanismen während der Krankheitsentwicklung. Diese Studie kombiniert Netzwerk-Pharmakologie und Proteomik, um die kognitionsverbessernden Effekte von WZWYHYD bei VD aufzuklären.
Zur Untersuchung der Wirkung von WZWYHYD wurde ein Rattenmodell für VD durch beidseitigen Verschluss der Arteria carotis communis etabliert. Die Ratten wurden in folgende Gruppen unterteilt: eine VD-Modellgruppe, Hoch- und Niedrigdosis-WZWYHYD-Gruppen, eine westliche Medizingruppe (Piracetam-behandelt) und eine Scheinoperationsgruppe als Kontrolle. Die Kontroll- und Modellgruppen erhielten zwei Wochen lang täglich 0,9%ige Natriumchloridlösung. Die Hochdosisgruppe (VD-WY-H) und Niedrigdosisgruppe (VD-WY-L) erhielten WZWYHYD in Dosierungen von 5 g/kg bzw. 1,25 g/kg. Die westliche Medizingruppe erhielt täglich 0,15 g/kg Piracetam-Dispersibletabletten.
Die kognitive Funktion wurde mittels Morris-Wasserlabyrinth-Test bewertet. Fluchtlatenz und zurückgelegte Strecke dienten zur Beurteilung der kognitiven Beeinträchtigung. Die Ergebnisse zeigten, dass Ratten der Modellgruppe signifikante kognitive Defizite aufwiesen, was den Erfolg des VD-Modells bestätigte. In den Gruppen VD-WY-H und der westlichen Medizin wurde eine signifikante Verbesserung der Kognition beobachtet.
Histologische Analysen des Hippocampusgewebes mittels Hämatoxylin-Eosin-Färbung ergaben Gewebeschäden, die mit den Verhaltensdaten korrelierten. Diese Schäden waren in den Gruppen VD-WY-H und westliche Medizin deutlich reduziert, was die kognitionsfördernden Effekte von WZWYHYD untermauert.
Zur Identifizierung der aktiven Komponenten von WZWYHYD wurden 65 Wirkstoffe mithilfe der Chinese Medicine System Pharmacology Database ermittelt. Die SwissTargetPrediction-Plattform sagte Proteinziele dieser Komponenten voraus. Krankheitsrelevante Ziele wurden aus der Therapeutic Target Database, OMIM und GeneCards entnommen. Der Schnittpunkt dieser Zielproteine ergab 78 potenzielle Targets.
GO- und KEGG-Analysen zeigten, dass die therapeutischen Mechanismen von WZWYHYD hauptsächlich mit oxidativem Stress assoziiert sind. Schlüsselprozesse umfassten die positive Regulation der MAP-Kinase-Aktivität und den HIF-1-Signalweg, der für die Hypoxieantwort essenziell ist.
Proteomanalysen mittels LC-MS/MS identifizierten 3692 differenziell exprimierte Proteine im Hippocampusgewebe. Cluster-Heatmaps und Vergleiche der Anzahl differenzieller Proteine zwischen den Gruppen ergaben, dass die meisten Proteine in der Hochdosis- und westlichen Medizingruppe herunterreguliert waren, was auf eine therapeutische Wirkung durch Hemmung spezifischer Proteine hinweist.
Weitere Filtration (Ratio >1,5) identifizierte 56 signifikant differenziell exprimierte Proteine in der VD-WY-H-Gruppe. Der Vergleich mit Zielproteinen aus der Netzwerk-Pharmakologie ergab einen gemeinsamen Targetkandidaten: STAT3. Aktuelle Studien zeigen, dass STAT3-Hemmung β-Amyloid-Spiegel reduziert und so ischämische Hirnschäden mindert, was mit den Ergebnissen dieser Studie übereinstimmt.
Netzwerkanalysen identifizierten die STAT3-bindenden Komponenten: Coniferin (Banxia), Ginsenosid-Rh4 (Shengshaishen) und Daucosterol (Dahuang). Molekulares Docking bestätigte eine starke Affinität dieser Komponenten zum STAT3-Protein, was ihre Schlüsselrolle in der kognitiven Verbesserung unterstreicht.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass WZWYHYD kognitive Defizite bei VD-Ratten durch Hemmung von STAT3 und assoziierten Signalwegen verbessert. Die aktiven Komponenten Coniferin, Ginsenosid-Rh4 und Daucosterol tragen maßgeblich zu diesem Effekt bei. Diese Erkenntnisse bieten neue Strategien zur Erforschung von TCM-Wirkstoffen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Beteiligung des HIF-1-Signalwegs zu klären.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001958