Kann eine upfront Temozolomid-Chemotherapie die Notwendigkeit einer Radiotherapie bei jungen Patienten mit hochriskanten niedriggradigen Gliomen verzögern?
Niedriggradige Gliome (LGG) sind progressive, infiltrierende primäre Hirntumoren, die insbesondere bei jungen Patienten erhebliche therapeutische Herausforderungen darstellen. Die NCCN-Leitlinien empfehlen bei hochriskanten LGG-Patienten (definiert als unter 40 Jahre alt mit subtotaler Resektion) eine maximale sichere Resektion gefolgt von Radiotherapie und adjuvanter Chemotherapie. Die Leitlinien klären jedoch nicht, ob die adjuvante Therapie unmittelbar nach der Diagnose eingeleitet werden soll. Diese Unsicherheit ergibt sich aus den Ergebnissen der RTOG-9802-Studie, die verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) durch die Kombination von Chemotherapie mit Radiotherapie zeigte. Temozolomid (TMZ) ist ein First-Line-Chemotherapeutikum für LGG. Die EORTC-22033-26033-Studie demonstrierte, dass TMZ das PFS im Vergleich zur Radiotherapie nicht signifikant verlängerte, wobei die OS-Ergebnisse unbekannt blieben. Eine 12-Jahres-Nachbeobachtung zeigte zudem, dass Radiotherapie erhebliche Nebenwirkungen wie kognitive Dysfunktion verursachen kann, insbesondere bei jungen Patienten. Angesichts des Ziels, die kognitive Funktion dieser Population zu erhalten, ist der unmittelbare Einsatz postoperativer Radiotherapie fraglich.
Zur Klärung dieser Frage wurde 2014 eine prospektive, einarmige, offene Interventionsstudie (NCT02209428) am Huashan Hospital der Fudan-Universität in Shanghai initiiert. Die Studie untersuchte, ob eine upfront TMZ-Chemotherapie die Radiotherapie verzögern und kognitive Beeinträchtigungen hinauszögern kann. Eingeschlossen wurden Patienten unter 40 Jahren mit subtotal resezierten Tumoren in eloquenten Arealen. Die Chemotherapie begann innerhalb von 2 Wochen bis 3 Monaten postoperativ und umfasste sechs Zyklen metronomisches TMZ (75 mg/m²/Tag, Tag 1–21, alle 28 Tage). Die Nachsorge umfasste MRT-basierte Tumorvolumenbewertungen und neuropsychologische Tests. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR: komplettes Ansprechen [CR], partielles Ansprechen [PR], minimales Ansprechen [MR]). Sekundäre Endpunkte waren Ansprechintensität (IOR), Ansprechdauer (DOR), malignes progressionsfreies Überleben (MPFS), kognitive Funktion und Sicherheit.
Von 65 eingeschlossenen Patienten (medianes Follow-up: 39,6 Monate) erhielten 50 langfristige neuropsychologische Evaluierungen. Die ORR betrug 56,9 % (33,9 % PR, 23,1 % MR; kein CR). Stabile Erkrankung zeigten 3,1 %, 40,0 % progredierten. Patienten mit IDH-Mutationen hatten eine signifikant höhere ORR als IDH-Wildtyp-Patienten (64,3 % vs. 11,1 %; P = 0,004). Keine Korrelation bestand zwischen ORR und 1p/19q-Codeletion, MGMT-Promotor-Methylierung, ATRX-Verlust oder TERT-Mutation. Die IOR war bei IDH-mutierten (P = 0,023) und 1p/19q-codeletierten Patienten (P = 0,002) ausgeprägter.
Gemäß WHO-Klassifikation 2016 hatten IDH-mutierte Patienten eine längere mediane DOR als IDH-Wildtyp-Patienten (52,4 vs. 25,8 Monate; Log-rank-P = 0,0007). Die 1p/19q-Codeletion war mit längerer DOR assoziiert (52,4 vs. 37,5 Monate; P = 0,049). Histologisch zeigten IDH-mutierte diffuse Astrozytome und oligodendrogliale Tumore längere DOR als IDH-Wildtyp-Astrozytome (44,5 vs. 25,8 Monate, P = 0,004; 52,4 vs. 25,8 Monate, P = 0,0003).
Die maligne Progressionsrate betrug 17,7 % bei IDH-Mutanten, 44,4 % bei IDH-Wildtyp-Astrozytomen und 9,1 % bei oligodendroglialen Tumoren. Oligodendrogliome hatten ein längeres MPFS als IDH-Wildtyp-Astrozytome (medianes MPFS nicht erreicht vs. 43,7 Monate; P = 0,025). Das OS-Follow-up war unzureichend; 26 Patienten erlitten ein Rezidiv. Drei Patienten erhielten erneut TMZ mit stabiler Erkrankung; elf wurden bei Rezidiv bestrahlt (zwei Todesfälle). Elf Patienten erhielten nach Re-Operation Radiochemotherapie (vier Todesfälle).
Die kognitive Funktion (Hopkins Verbal Learning Test-Revised [HVLT-R], Trail Making Test [TMT], COWAT, MMSE) verbesserte sich im Follow-up signifikant gegenüber prächemotherapeutischen Werten. Verglichen mit historischen Daten früh bestrahlter Patienten (NCCTG-86-72-51) waren kognitive Defizite nach Chemotherapie weniger ausgeprägt. MMSE-, HVLT-R- und TMT-Ergebnisse der Chemotherapie-Gruppe übertrafen die der Radiochemotherapie-Gruppe.
TMZ wurde gut vertragen; ein Abbruch aufgrund von Grad-3-Thrombozytopenie erfolgte. Sekundärmalignome traten nicht auf.
Schlussfolgerung: IDH-Mutationen und 1p/19q-Codeletion korrelieren mit besserem Ansprechen und Prognose. Upfront TMZ kann bei IDH-Mutanten die Radiotherapie um ≥4 Jahre verzögern und kognitive Funktionen erhalten. Für IDH-Wildtyp-Patienten erscheint eine frühzeitige Radiochemotherapie sinnvoll. Biologisch günstige Subgruppen könnten von einer Chemotherapie-first-Strategie profitieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001434