Konstruktion und Evaluierung des funktionalen polygenen Risikoscores für Magenkrebs in einer prospektiven Kohorte der europäischen Bevölkerung
Magenkrebs stellt weiterhin eine erhebliche globale Gesundheitsbelastung dar, wobei die genetische Prädisposition eine entscheidende Rolle in seiner Entstehung spielt. Polygene Risikoscores (PRSs), die die Effekte multipler genetischer Varianten aggregieren, haben sich als leistungsstarke Instrumente zur Vorhersage des individuellen Krankheitsrisikos erwiesen. Die Übertragbarkeit von PRSs zwischen Populationen mit unterschiedlichen ethnischen Hintergründen bleibt jedoch aufgrund von Unterschieden in der genetischen Architektur, Allelfrequenzen und Kopplungsungleichgewichts-(LD)-Mustern eine Herausforderung. Diese Studie adressiert dieses Problem durch die Konstruktion und Evaluierung eines funktionalen PRS (fPRS) für Magenkrebs in einer europäischen Population unter Verwendung funktioneller Single-Nucleotide-Polymorphismen (fSNPs), um die populationsübergreifende Anwendbarkeit zu verbessern.
Einleitung
Der Genotyp repräsentiert einen der frühesten, stabilsten und präzise messbaren genetischen Faktoren, die komplexen Merkmalen zugrunde liegen. Das Verständnis der Beziehung zwischen Genotyp und Phänotyp war eine zentrale Frage der Genetik. Genom-weite Assoziationsstudien (GWAS) haben zahlreiche genetische Varianten identifiziert, die mit komplexen Merkmalen und Krankheiten, einschließlich Magenkrebs, assoziiert sind. Ein PRS, der die Beiträge vieler genetischer Varianten – vorwiegend SNPs – aggregiert, kann die genetische Prädisposition eines Individuums für eine bestimmte Krankheit widerspiegeln. Somit dienen PRSs als frühe und stabile Prädiktoren für Krankheiten, die personalisierte Gesundheitsinterventionen und Früherkennungsmaßnahmen ermöglichen.
Die Genauigkeit eines PRS in einer spezifischen Population hängt jedoch von der Repräsentation der Studienpopulation in der Trainings-GWAS ab. LD-Muster variieren zwischen Populationen, was Verzerrungen bei der Extrapolation von PRSs zur Risikovorhersage verstärkt. Beispielsweise ist die genetische Vorhersagegenauigkeit für nicht-europäische Populationen signifikant geringer als für Europäer. Daher ist die Bewertung der Übertragbarkeit von PRSs über Populationen hinweg entscheidend, ebenso wie Investitionen in GWAS über diverse Ethnien hinweg.
Trotz Unterschieden in GWAS-Ergebnissen zwischen Populationen replizieren sich Krankheitsrisikoregionen häufig über Ethnien hinweg, was auf gemeinsame genetische Komponenten hindeutet. Genetische Assoziationen in verschiedenen Populationen könnten durch dieselben kausalen SNPs getrieben werden, die in unterschiedlichen Populationen durch distinkte Varianten markiert werden. Die Integration funktionaler Annotationsdatensätze – wie Transkriptionsfaktor-(TF)-Motive, Histonmodifikationen und DNA-Interaktionsschleifen – mit GWAS-Daten hat erfolgreich krankheitsrelevante funktionelle Varianten identifiziert. SNPs mit potenziellen Funktionen könnten die trans-ethnische Übertragbarkeit von PRSs von Europäern zu Ostasiaten über verschiedene Phänotypen hinweg verbessern.
Diese Studie knüpft an frühere Arbeiten an, die einen PRS für Magenkrebs unter Verwendung von 112 SNPs (PRS-112) aus einer Metaanalyse von sechs Magenkrebs-GWAS in der chinesischen Population entwickelten. Während der PRS-112 in einer chinesischen Kohorte als unabhängiger Risikoprädiktor validiert wurde, bleibt seine Leistung in nicht-chinesischen Populationen unklar. Um dies zu adressieren, entwickelten die Autoren einen funktionalen PRS (fPRS), der aus potenziell funktionalen SNPs (fSNPs) abgeleitet wurde, die durch in-silico-Funktionsannotationen identifiziert wurden. Der fPRS wurde hinsichtlich seiner Eignung zur Vorhersage des Magenkrebsrisikos in einer europäischen Population der UK-Biobank-Kohorte evaluiert, wobei zusätzliche Analysen die kombinierten Effekte genetischer und lebensstilbedingter Faktoren untersuchten.
Methoden
Studienaufbau und Teilnehmer
Die Studie nutzte Daten der UK Biobank, einer groß angelegten populationsbasierten Kohortenstudie im Vereinigten Königreich. Etwa 500.000 Teilnehmer im Alter von 40–70 Jahren wurden zwischen 2006 und 2010 rekrutiert. Nach Ausschluss von Personen ohne genetische Daten, Magenkrebsdiagnose bei Baseline oder Geschlechtsinkongruenz wurden 457.521 Teilnehmer britischer, irischer oder anderer weißer ethnischer Herkunft in die Analyse einbezogen. Magenkrebsfälle wurden über elektronische Verknüpfung mit den National-Health-Service-Registern und Sterberegistern identifiziert, mit einem Follow-Up bis Juli 2019.
Funktionale Annotationen
Funktionale Annotationen wurden für SNPs in starker LD mit den 112 Index-SNPs des PRS-112 durchgeführt. SNPs mit einer geringen Allelfrequenz (MAF <0,005) oder palindromische SNPs mit einer MAF >0,45 wurden ausgeschlossen. Die verbleibenden SNPs wurden hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf Proteinkodierung und Transkriptionsregulation annotiert. Funktionale Scores wurden basierend auf Überlappungen mit Evidenzen aus öffentlichen Datenbanken zu Histonmarkierungen, TF-Bindungsstellen, RNA-Expressionsprofilen, Chromatininteraktionen und Expression-Quantitative-Trait-Loci (eQTL) vergeben. SNPs wurden nach ihrer Wirkung auf Proteinkodierung, proximale oder distale Genregulation kategorisiert.
PRS-Berechnung
Der fPRS wurde unter Verwendung des LDpred2-infiniten Modells konstruiert, das die Risikoeffektgröße jedes SNPs durch LD-Score-Regression in der Zielpopulation neu gewichtet. Der PRS-112 wurde mittels eines additiven Modells berechnet. Der fPRS-125 leitete sich aus 125 fSNPs ab, während der fPRS-24 unter Verwendung von 24 unabhängigen fSNPs basierend auf einem additiven Modell erstellt wurde.
Lebensstilrisikoberechnung
Vier gesunde Lebensstilfaktoren – Nichtrauchen, kein Alkoholkonsum, häufiger Verzehr von frischem Obst/Gemüse und regelmäßige körperliche Aktivität – wurden analysiert. Teilnehmer wurden basierend auf der Anzahl gesunder Lebensstilfaktoren in günstige, intermediäre und ungünstige Gruppen eingeteilt.
Statistische Analyse
Eine Cox-Regressionsanalyse bewertete die Assoziation zwischen PRSs und Magenkrebsrisiko, adjustiert für Alter, Geschlecht, Rauchstatus, Alkoholkonsum und die ersten 10 Hauptkomponenten der Abstammung. Restriktive kubische Splines analysierten nicht-lineare Assoziationen. ROC-Kurven bewerteten die diskriminative Genauigkeit des Risikovorhersagemodells. Sensitivitätsanalysen überprüften die Robustheit der Ergebnisse.
Ergebnisse
Vorhersageleistung des PRS-112 in der europäischen Population
Während 4.582.045 Personenjahren Follow-Up traten 623 Magenkrebsfälle auf. Der PRS-112 zeigte keine signifikante Assoziation mit dem Magenkrebsrisiko (Hazard Ratio [HR] = 1,00; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,93–1,09; p = 0,846). Kein Anstieg des Risikos über PRS-112-Quintile (ptrend = 0,872).
Identifizierung von 125 fSNPs durch funktionale Annotationen
Funktionale Annotationen identifizierten 125 fSNPs, darunter sieben deletäre proteinkodierende SNPs und 118 regulatorische nicht-kodierende SNPs. Drei dieser fSNPs gehörten zu den 112 Index-SNPs des PRS-112. Die fSNPs umfassten Varianten in Genen wie HLA, C1QTNF9, QR2J3 und NOC3L. Zehn SNPs lagen in Promotorregionen, 117 SNPs zeigten distale regulatorische Aktivitäten. TF-Anreicherungsanalysen offenbarten starke Signale für STAT1-, YY1- und ZNF263-Bindungsstellen in fSNPs.
Vorhersageleistung des fPRS-125 in der europäischen Population
Der fPRS-125 war signifikant mit dem Magenkrebsrisiko assoziiert (HR = 1,11; 95%-KI 1,03–1,20; p = 0,009). Teilnehmer im obersten fPRS-125-Quintil hatten ein 1,43-fach höheres Risiko als die unterste Gruppe (HR = 1,43; 95%-KI 1,12–1,84; p = 0,005). Der fPRS-24 zeigte ebenfalls günstige Leistung (HR = 1,10; 95%-KI 1,02–1,19; p = 0,019). Ein PRS aus 176 nicht-funktionalen SNPs wies hingegen unzureichende Vorhersagekraft auf (HR = 1,05; 95%-KI 0,97–1,14; p = 0,190).
Kombinierte Effekte von fPRS-125 und Lebensstilfaktoren
Teilnehmer mit ungünstigem Lebensstil hatten ein höheres Risiko als jene mit günstigem Lebensstil (HR = 1,78; 95%-KI 1,20–2,63; p = 0,004). Die Kombination aus hohem genetischem Risiko und ungünstigem Lebensstil führte zum höchsten Risiko (HR = 4,99; 95%-KI 1,55–16,10; p = 0,007).
Diskussion
Diese Studie zeigte, dass der aus der chinesischen Population abgeleitete PRS-112 nicht direkt auf die europäische Population übertragbar war. Der fPRS-125 demonstrierte jedoch signifikante trans-ethnische Übertragbarkeit und identifizierte effektiv Hochrisikopersonen. Die Interaktion mit Lebensstilfaktoren unterstreicht die Bedeutung integrierter Risikobewertungen.
Die mangelnde Übertragbarkeit des PRS-112 lässt sich auf Unterschiede in Allelfrequenzen, Effektstärken und LD-Mustern zurückführen. Funktionale Annotationen lokalisierte jedoch gemeinsame kausale Varianten, was die PRS-Übertragbarkeit verbessert. Die Studie hat Limitationen, darunter den Fokus auf proteinkodierende und regulatorische SNPs. Experimentelle Validierungen könnten fSNP-Identifikationen verfeinern.
Zusammenfassend stellt der fPRS-125 einen effektiven Indikator für das genetische Magenkrebsrisiko in der europäischen Bevölkerung dar. Seine Integration mit Lebensstilfaktoren bietet einen umfassenden Ansatz zur Risikostratifizierung und unterstreicht das Potenzial personalisierter Präventionsstrategien.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002716