Korneale konfokale Mikroskopie trifft kontinuierliche Glukoseüberwachung: Eine Geschichte zweier Technologien
Die Schnittstelle zwischen kornealer konfokaler Mikroskopie (CCM) und kontinuierlicher Glukoseüberwachung (CGM) hat neue Wege eröffnet, um die Beziehung zwischen Glukosevariabilität und früher Nervenschädigung bei Diabetes zu verstehen. Diese umfassende Untersuchung beleuchtet die klinische Bedeutung dieser Technologien, ihren diagnostischen und prognostischen Wert sowie ihr Potenzial, als Endpunkte in klinischen Studien zur diabetischen Neuropathie und anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu dienen.
Einführung in die korneale konfokale Mikroskopie und kontinuierliche Glukoseüberwachung
Die korneale konfokale Mikroskopie (CCM) ist eine nicht-invasive Bildgebungstechnik, die die detaillierte Visualisierung und Quantifizierung von Hornhautnervenfasern ermöglicht. Sie hat sich als leistungsstarkes Werkzeug zur Erkennung früher Nervenschäden bei diabetischer Neuropathie, einer häufigen Komplikation von Diabetes, die die peripheren Nerven betrifft, etabliert. Die kontinuierliche Glukoseüberwachung (CGM) liefert hingegen Echtzeitdaten zu Glukosewerten und bietet Einblicke in die Glukosevariabilität und die Zeit im Zielbereich (Time in Range, TIR), also den Prozentsatz der Zeit, in der die Glukosewerte eines Patienten innerhalb eines Zielbereichs, typischerweise 3,9–10,0 mmol/L, liegen.
Die Studie von Zhao et al.
Eine wegweisende Studie von Zhao et al. mit 206 asymptomatischen Patienten mit Typ-2-Diabetes nutzte CCM (Heidelberg HRT III RCM) und CGM (iPro2-System) über einen Zeitraum von 7 Tagen. Die Studie zeigte, dass selbst kurzfristige Glukoseschwankungen über 7 Tage mit einem Verlust von Hornhautnervenfasern verbunden waren. Bemerkenswerterweise wies ein Drittel der asymptomatischen Patienten einen Verlust von Hornhautnervenfasern auf, der unabhängig mit der TIR, jedoch nicht mit dem Hämoglobin A1c (HbA1c), einem langfristigen Maß für die glykämische Kontrolle, verbunden war. Insbesondere war jede 10%ige Steigerung der TIR mit einer 28,2%igen Reduktion des Risikos für eine abnormale Hornhautnervenfaserlänge (CNFL) verbunden. Dieser Befund unterstreicht die Bedeutung der Aufrechterhaltung der Glukosewerte im Zielbereich, um das Risiko einer frühen Nervenschädigung zu mindern.
Historischer Kontext und Entwicklung der CCM
Die Verwendung von CCM zur Quantifizierung von Neurodegeneration bei diabetischer Neuropathie wurde im Jahr 2003 eingeführt. Erste Studien zeigten signifikante Reduktionen von Hornhautnervenparametern bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Neuropathie, mit einer bemerkenswerten Abnahme der Hornhautnervenverzweigungsdichte bei Patienten mit milder Neuropathie. Folgestudien zeigten eine Regeneration von Hornhautnerven innerhalb von 6 Monaten nach einer gleichzeitigen Pankreas- und Nierentransplantation bei Patienten mit Typ-1-Diabetes und schwerer Neuropathie im Ausgangszustand. In den letzten zwei Jahrzehnten hat sich die CCM als Maß für Nervenfaser-Schädigung und -Reparatur bei diabetischer Neuropathie etabliert, mit über 500 veröffentlichten Studien aus verschiedenen Regionen, darunter Europa, Kanada, Australien, Japan und China.
Diagnostischer und prognostischer Wert der CCM
Die CCM hat sich als vergleichbar mit dem Verlust intraepidermaler Nervenfasern (IENF), dem Goldstandard zur Beurteilung von Schäden an kleinen Fasern, erwiesen. Sie hat einen ausgezeichneten diagnostischen und prognostischen Wert bei Patienten mit diabetischer Neuropathie. Studien haben einen Verlust von Hornhautnerven bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und diabetischer peripherer Neuropathie (DPN) sowie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ohne DPN beobachtet. Hinweise auf einen Verlust von Hornhautnerven wurden auch bei Kindern mit Typ-1-Diabetes, Personen mit gestörter Glukosetoleranz und bei kürzlich diagnostizierten Patienten mit Typ-2-Diabetes gefunden. Diese Befunde legen nahe, dass die CCM eine frühe subklinische Neuropathie bei beiden Diabetes-Typen identifizieren kann, die durch geringfügige glykämische Schwankungen und andere Faktoren wie Fettleibigkeit, Bluthochdruck und Hyperlipidämie verursacht wird.
Normwerte und Assoziationen mit anderen Faktoren
Normwerte für die Morphologie von Hornhautnerven wurden in einer multinationalen Studie mit 343 gesunden Freiwilligen festgelegt. Die Studie zeigte eine geringfügige altersabhängige Abnahme der Hornhautnervenfaser-Dichte (CNFD) und der CNFL, ohne Einfluss von Größe, Gewicht oder Body-Mass-Index. In einer Kohorte von 490 Teilnehmern war der Verlust von Hornhautnerven mit Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin und Triglyceriden bei Typ-1-Diabetes sowie mit Alter, Gewicht und HbA1c bei Typ-2-Diabetes assoziiert. Eine Studie aus Norwegen mit 144 Teilnehmern mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes ergab, dass eine niedrigere CNFD mit Alter, Größe sowie Gesamt- und LDL-Cholesterin verbunden war.
Prädiktiver Wert der CCM für diabetische Neuropathie
Eine reduzierte CNFL hat sich als Prädiktor für das Auftreten von DPN innerhalb von 4 Jahren erwiesen, und ein schnellerer Rückgang der CNFL ist mit der Entwicklung einer klinischen diabetischen Neuropathie verbunden. In einer großen longitudinalen Studie mit 261 Patienten ohne DPN war eine CNFL von weniger als 14,1 mm/mm² mit einer Sensitivität von 67%, einer Spezifität von 71% und einem Hazard Ratio von 2,95 für neu auftretende DPN über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 5,8 Jahren verbunden. Eine japanische Studie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes ergab, dass der mittlere jährliche HbA1c-Wert 7 bis 10 Jahre vor der CCM ein unabhängiger Prädiktor für eine reduzierte CNFL und CNFD war. Ebenso zeigte eine australische Studie mit 231 Personen mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes und milder Neuropathie eine signifikante Korrelation zwischen HbA1c und CNFL.
Regeneration von Hornhautnerven und verbesserte Glykämie
Die Beziehung zwischen verbesserter Glykämie und der Regeneration von Hornhautnerven war ein Schwerpunkt der Forschung. Erste Studien zeigten, dass eine gleichzeitige Pankreas- und Nierentransplantation (SPK) und die Normalisierung von HbA1c bei Patienten mit Typ-1-Diabetes nach 6 Monaten zu einer Regeneration von Hornhautnerven führte. Erweiterte Studien zeigten eine anhaltende Reparatur von Hornhautnervenfasern 12 Monate nach SPK, mit Verbesserungen der neuropathischen Symptome nach 24 Monaten und der Nervenleitung nach 36 Monaten. Verbesserungen von HbA1c, Blutdruck und Gesamtcholesterin über 24 Monate waren ebenfalls mit einer Regeneration von Hornhautnerven verbunden. Eine kontinuierliche subkutane Insulininfusion mit geringerer Glukosevariabilität im Vergleich zu einer Basal-Bolus-Insulintherapie war trotz vergleichbarer HbA1c-Werte mit einer Regeneration von Hornhautnerven verbunden.
Longitudinalstudien und Degeneration von Hornhautnerven
Eine Longitudinalstudie bei Patienten mit Typ-1-Diabetes über 6,5 Jahre ergab, dass Patienten mit dem höchsten HbA1c (68,1–86,7 mmol/mol) einen Verlust von Hornhautnerven aufwiesen, während Patienten in der optimal kontrollierten Tertile (HbA1c, 35,0–54,0 mmol/mol) eine Regeneration von Hornhautnerven zeigten. Jüngste Studien haben jedoch eine fortschreitende Degeneration von Hornhautnervenfasern trotz Verbesserungen von HbA1c und Gesamtcholesterin gezeigt. Eine Regeneration von Hornhautnerven wurde auch nach bariatrischer Chirurgie bei fettleibigen Probanden mit und ohne Diabetes nachgewiesen, unabhängig von Verbesserungen der Triglyceride, jedoch nicht von HbA1c.
Klinische Studien und Regeneration von Hornhautnerven
Randomisierte klinische Studien haben das Potenzial verschiedener Behandlungen zur Induktion einer Regeneration von Hornhautnerven weiter untersucht. Eine Studie mit einer wöchentlichen Gabe von Glucagon-like Peptide-1 oder Basal-Bolus-Insulin über 12 Monate zeigte eine deutliche Verbesserung des HbA1c um etwa 3%, die mit einer Regeneration von Hornhautnerven, jedoch ohne Veränderung der Vibrationswahrnehmung oder der sudomotorischen Funktion verbunden war. Zwei separate Studien mit Omega-3-Fettsäure-Supplementation bei Patienten mit Typ-1-Diabetes zeigten unabhängig voneinander eine Regeneration von Hornhautnerven, ohne Veränderung der Nervenleitgeschwindigkeit (NCV) sowie der sensorischen und autonomen Nervenfunktion.
Schlussfolgerung
Die Studie von Zhao et al. bestätigt, dass die CCM subklinische und etablierte Neuropathie identifiziert und die dynamische und ansprechende Natur von Hornhautnerven in Bezug auf selbst geringfügige Glukoseschwankungen, die mit CGM erfasst wurden, demonstriert. Dies unterstreicht weiterhin die Schlüsselrolle der CCM als Endpunkt in klinischen Studien zur diabetischen Neuropathie und möglicherweise anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Die Integration von CCM und CGM bietet einen vielversprechenden Ansatz, um die frühen Stadien der diabetischen Neuropathie zu verstehen und zu managen, und liefert wichtige Einblicke in die Beziehung zwischen Glukosevariabilität und Nervenschädigung.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002254