Kritische Rollen von Interleukin-33/Suppression of Tumorigenicity 2 (IL-33/ST2) bei pulmonalen Erkrankungen
Interleukin-33 (IL-33), auch bekannt als IL-1F11, ist das 11. Mitglied der IL-1-Familie. Das menschliche IL-33-Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 9 an der Position 9p24.1. Dieses 31-kDa-Zytokin wird konstitutiv in Endothel- und Epithelzellen von Barrieregeweben exprimiert. IL-33 wird durch Caspase-1 oder Caspase-3 gespalten und passiv aus nekrotischen Zellen freigesetzt, um die Homöostase aufrechtzuerhalten und Bedrohungen zu eliminieren. Zusätzlich kann IL-33 durch Chymasen, Tryptasen und Serinproteasen gespalten werden, wodurch es in verschiedene bioaktive Isoformen in verschiedenen Zelltypen umgewandelt wird.
Suppression of Tumorigenicity 2 (ST2) ist ein Mitglied der Toll-like-Rezeptor (TLR)/IL-1-Rezeptor (IL1R)-Superfamilie, wobei sich sein Gen auf Chromosom 2 befindet. Der membrangebundene Rezeptor ST2L bindet an IL-33, um die ligandbasierte Signalaktivierung mit Hilfe eines Korezeptorproteins namens IL-1R-Accessory-Protein (IL-1-RAcP) zu induzieren. Umgekehrt kann die Bindung von IL-33 an den löslichen Typ von Suppression of Tumorigenicity 2 (sST2) die biotische Aktivität von IL-33 blockieren. Diese Übersichtsarbeit diskutiert die kritischen Rollen des IL-33/ST2-Signalwegs bei pulmonalen Erkrankungen.
IL-33 aus Endothelzellen oder anderen Zellen bindet an den ST2L/IL-1-RAcP-Heterodimer-Rezeptor, wodurch die Signalübertragung über die Toll/IL-1-Rezeptor-Domäne von ST2L/IL-1-RAcP induziert wird. Dies rekrutiert Myeloid Differentiation Primary Response 88, gefolgt von IL-1-Rezeptor-assoziierten Kinase 1/4 und Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierter Kinase 6. Dies induziert weiterhin die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK), aktiviert P38, die extrazellulär regulierte Proteinkinase (ERK) und die C-Jun N-terminale Kinase (JNK) und/oder aktiviert den nukleären Transkriptionsfaktor-kB (NF-kB). Alternativ neutralisiert die Bindung von IL-33 an sST2 die pro-inflammatorische Wirkung von IL-33.
Asthma: Bei Patienten mit Asthma wurde eine Zunahme von IL-33 und ST2 in den Atemwegsepithelzellen festgestellt. Bei IL-33- oder ST2-Knockout-Mäusen waren die durch IL-33 und Ovalbumin (OVA) induzierte Atemwegsüberempfindlichkeit und die eosinophile Atemwegsentzündung im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen signifikant abgeschwächt, ohne dass es zu einer Autoamplifikation des IL-33/ST2-Signalwegs kam. Dies deutet darauf hin, dass endogenes IL-33 und die Autoamplifikation des IL-33/ST2-Signalwegs eine wichtige Rolle bei der Induktion von Asthma spielen.
Der IL-33/ST2-Signalweg beteiligt sich an Asthma durch Entzündungszellen und Mediatoren. Bei Asthma reagieren naive T-Helfer (Th) 0-Zellen auf IL-33, wodurch sie sich in Th2-Zellen differenzieren und pro-inflammatorische Zytokine wie IL-4, IL-5, IL-6 und IL-13 exprimieren. Sowohl Basophile als auch Mastzellen exprimieren ST2, das an IL-33 bindet, wodurch Basophile IL-4, IL-5, IL-8 und IL-13 freisetzen. Darüber hinaus kann IL-33 durch die Hochregulierung der Expression von Cluster of Differentiation (CD) 11b Eosinophile aus dem Kreislauf in den bronchoalveolären Raum der Lunge rekrutieren, um an Asthma teilzunehmen. Eine seltene Variante von IL-33 (rs146597587-C) reduziert die Anzahl der Eosinophilen im Blut und schützt vor Asthma. Durch die Erhöhung von Kostimulationsmolekülen wie CD40, CD80, OX40L, CD86 und Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse II kann IL-33 die Reifung von dendritischen Zellen aus dem Knochenmark regulieren und die Immunantwort von Th1-Zellen auf Th2-Zellen verschieben. In einem Mausmodell von Asthma bindet IL-33 an ST2, aktiviert die nachgeschalteten NF-kB-, MAPK- und andere Signalwege, was zu einer erhöhten Freisetzung von IL-4, IL-5 und IL-13 sowie anderen Th2-Zytokinen führt. Außerdem kann IL-33 über ST2 auf Eosinophilen Entzündungsmediatoren induzieren, darunter C-C-Motiv-Chemokinligand 2/Monocyte Chemoattractant Protein-1 und C-X-C-Motiv-Chemokinligand 8/IL-8.
Der IL-33/ST2-Signalweg ist sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen für virusinduzierte Asthma-Exazerbationen notwendig. Darüber hinaus lindert die Hemmung von IL-33 oder ST2 die Atemwegsentzündung, die Hypersekretion von Schleim und die Atemwegsüberempfindlichkeit bei murinem Asthma. Wenn IL-33 durch nasale Applikation in die Atemwege verabreicht wurde, wurden eosinophile Schleimhautinfiltration, Hyperreaktivität und Neoangiogenese in den Atemwegen induziert. Die Bindung von IL-33 an sST2 kann jedoch die Expression von Th2-Zytokinen und die Anzahl der Entzündungszellen in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit (BALF) von Mäusen mit OVA-induziertem Asthma reduzieren. Eine Studie zeigte, dass IL-33 abnahm und sST2 bei asthmatischen Mäusen nach Akupunktur zunahm, was darauf hindeutet, dass Akupunktur über sST2 eine hemmende Wirkung auf den IL-33/ST2-Signalweg hat, um Asthma zu kontrollieren. Die Serumkonzentration von sST2 ist während der Exazerbation von Asthma beim Menschen höher. Sie könnte somit ein genauer Prädiktor für eine innerhalb von 3 Monaten auftretende Exazerbation sein. Die oben genannten Befunde legen nahe, dass der IL-33/ST2-Signalweg Asthma durch verschiedene Immunzellen und über eine Verschiebung von Th1- zu Th2-regulierten Immunantworten fördert. Der Wirt versucht, die IL-33-Signalübertragung durch eine Erhöhung von sST2 in einem Rückkopplungskreis abzuschwächen. IL-33 und ST2 haben sich als vielversprechende neue Arzneimittelziele und Behandlungen herausgestellt, einschließlich IL-33-Antikörpern und sST2. Darüber hinaus werden Impfstoffe gegen IL-33 für die Behandlung von Asthma untersucht.
Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH): Bei Patienten mit PAH war die Expression von sST2 im Vergleich zu gesunden Personen signifikant höher, während es keine Unterschiede in IL-33 zwischen Fällen und Kontrollen gab. PAH-Patienten mit höherer sST2-Expression hatten eine signifikant schlechtere WHO-Funktionsklasse, ein höheres rechtsventrikuläres Volumen und eine schlechtere systolische Funktion sowie eine Myokardfibrose, was darauf hindeutet, dass sST2 ein Kandidatenbiomarker bei PAH sein könnte. Darüber hinaus war nukleäres IL-33 in den Gefäßen von Patienten mit idiopathischer PAH (iPAH) deutlich vermindert, aber die Serumspiegel von IL-33 waren im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert. Das Serum-sST2 war jedoch bei Patienten mit iPAH erhöht. Shao et al. bewiesen, dass IL-33 durch die Rekrutierung von transkriptionellen Repressorproteinen die Expression von IL-6 und sST2 in primären humanen Endothelzellen reguliert und somit eine wichtige Rolle in der Pathogenese von PAH spielen könnte. IL-33 und ST2 waren in Lungengewebe von Mäusen mit hypoxieinduzierter pulmonaler Hypertonie (HPH) signifikant erhöht. Darüber hinaus wurden der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF)-1a und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF)-Signalweg, die stromabwärts des IL-33/ST2-Signalwegs auftreten, aktiviert und trugen zur hypoxischen pulmonalen Gefäßremodellierung bei. Der Knockdown von endogenem IL-33 oder ST2 unterdrückte signifikant die durch HIF-1a und VEGF initiierte Gefäßremodellierung bei HPH. In Tiermodellen mit IL-33-induzierter arterieller Hypertrophie wurde berichtet, dass Gruppe 2 angeborene lymphoide Zellen (ILC2) und Eosinophile in späteren Stadien hypertrophierte Arterien verlassen. Darüber hinaus verhinderte der Anti-IL-5(Ra)-Antikörper effektiv die Entwicklung der arteriellen Hypertrophie in einem Tiermodell der IL-33-induzierten arteriellen Hypertrophie.
Akute Lungenschädigung (ALI): In einer früheren Studie war der Serum-IL-33-Spiegel bei Patienten mit ALI im Vergleich zu gesunden Kontrollen höher. Bei Mäusen mit Lipopolysaccharid (LPS)-induzierter ALI wurde die Expression von IL-33 und ST2 im Serum und in der BALF durch LPS hochreguliert, und der LPS-Rezeptor Toll-like-Rezeptor kann durch IL-33 in Makrophagen mit der Aktivierung von NF-kB induziert werden, was die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen erhöhte. Eine aktuelle Studie bewies, dass IL-33 die Expression der interstitiellen Matrixproteine Matrix-Metallopeptidase (MMP) 2 und MMP9 induzierte, die den Abbau von Proteinen in der alveolären Epithel-Endothel-Einheit vermittelten, was mit dem alveolär-arteriellen Sauerstoffgradienten korrelierte und den Signaltransducer und Aktivator der Transkription 3 während der LPS-induzierten ALI aktivierte. Darüber hinaus hemmte die Neutralisierung von IL-33 durch Antikörper die LPS-induzierte MMP2/9-Expression und ALI. Der Mechanismus wurde kürzlich erforscht; es wird angenommen, dass IL-33 nach einer Virusinfektion ST2+ regulatorische T-Zellen stimuliert, um Amphiregulin während der Lungenreparatur hochzuregulieren. Der IL-33-Spiegel bei Mäusen mit LPS-induzierter ALI konnte durch Veränderungen der Autophagie, die durch Rapamycin oder 3-Methyladenin verursacht wurden, verändert werden, teilweise als Folge von NF-kB-vermittelten Entzündungswegen. Somit hat IL-33 das Potenzial, ein vielversprechendes neues Ziel für die Behandlung von ALI zu sein.
Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Eine frühere Studie zeigte, dass der IL-33-Spiegel bei Patienten mit exazerbierter COPD im Vergleich zu gesunden Kontrollen signifikant höher war. Ein IL-33-Polymorphismus (rs1891385 [A/C]) wurde als korreliert mit dem COPD-Ausbruch nachgewiesen. Patienten mit COPD mit dem Genotyp AA wiesen einen höheren IL-33-Spiegel, aber ein niedrigeres Verhältnis von forcierter exspiratorischer Volumen in 1 Sekunde (FEV1)/forcierter Vitalkapazität (%) und FEV1/Prognosewert (%) im Vergleich zu denen mit den Genotypen AC und CC auf. In einem Mausmodell von COPD nahm die IL-33-Expression in Atemwegsepithelzellen nach Virusinfektion oder Zigarettenrauchen zu. Darüber hinaus verringerte die Behandlung mit dem Antioxidans N-Acetylcystein die Expression von IL-33 in humanen bronchialen Epithelzellen (HBECs) von Patienten mit COPD, was darauf hindeutet, dass oxidativer Stress an der Regulation der IL-33-Produktion bei COPD beteiligt ist. MAPK-, JNK- und ERK1/2-Inhibitoren verringerten signifikant die Expression von IL-33 in HBECs von Patienten mit COPD, was darauf hindeutet, dass der MAPK-JNK-ERK1/2-Signalweg die durch Wasserstoffperoxid (H2O2) verstärkte IL-33-Expression bei COPD beinhaltet. Jiang et al. bewiesen, dass ST2+ ILC2-Zellen und IL-33 im peripheren Blut von Patienten mit COPD im Vergleich zu gesunden Personen signifikant höher waren. IL-33 förderte auch die Differenzierung von peripheren Blut-ILC2-Zellen bei Patienten mit COPD und induzierte ILC2-Zellen, über den IL-33/ST2-Signalweg Th2-Zytokine einschließlich IL-4, IL-5 und IL-6 zu produzieren.
Lungenkrebs: IL-33/ST2-Expression wurde in der Tumormikroumgebung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) nachgewiesen. Insbesondere war IL-33 im Serum und in der BALF von Patienten mit NSCLC erhöht. IL-33 aktivierte A549-Zellen über ST2, um das Tumorwachstum und die Metastasierung zu fördern. Inzwischen korrelierte die IL-33- und ST2-Expression in NSCLC-Geweben mit dem Tumorfortschritt, während der Knockdown von IL-33 oder die ST2-Blockade das Fortschreiten von NSCLC begrenzte. IL-33 förderte die Effektorfunktionen von CD8+ T-Zellen, die eine kritische Rolle in der antitumoralen Immunantwort spielen. IL-33 reguliert T-Zell-Rezeptor-ähnliches CD107a, Granzym B, CC-Chemokinligand 20 hoch und kann über ST2 auf CD8+ T-Zellen Effektor-CD8+ T-Zellen dazu bringen, Interferon-g bei Mäusen mit Lungenkrebs zu exprimieren. IL-33 förderte die Proliferation, Aktivierung und Rekrutierung von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen durch NF-kB-Signalübertragung, um die Lungenkrebsmetastasierung zu blockieren. Kim et al. bewiesen jedoch, dass der IL-33-Spiegel bei Patienten mit Krebs im Vergleich zu gesunden Personen signifikant niedriger war und umgekehrt mit dem Fortschreiten von Lungenkrebs assoziiert war. Die Rolle von IL-33 sollte bei Lungenkrebs weiter erforscht werden.
Idiopathische Lungenfibrose: Eine frühere Studie zeigte, dass IL-33 in einem Bleomycin-induzierten Mausmodell der Lungenfibrose erhöht war. Im Detail wurde die Produktion von Maus-IL-33 in Makrophagen durch Bleomycin induziert, was Makrophagen in Richtung des M2-Phänotyps polarisierte und die pulmonale Fibrose beschleunigte. Mato et al. demonstrierten, dass die Zunahme von Neutrophilen in der BALF von ST2-überexprimierenden, mit Bleomycin behandelten Mäusen unterdrückt wurde. Die pro-inflammatorischen Faktoren Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-a) und IL-1b stiegen unmittelbar am Tag der Behandlung an, während nach 3 Tagen der Bleomycin-Behandlung die endogene ST2- und IL-33-mRNA-Expression im Lungengewebe signifikant zunahm und die Konzentrationen von TNF-a, IL-6 und Albumin in der BALF reduziert wurden. Die Struktur des Lungengewebes von ST2-überexprimierenden Mäusen, die mit Bleomycin behandelt wurden, blieb fast normal. Daher kann ST2 in einem frühen Stadium bleomycininduzierte Lungenschäden durch die Hemmung der Freisetzung von Entzündungszytokinen und der Neutrophilenaggregation hemmen und somit das Ausmaß der pulmonalen Fibrose verringern. Tajima et al. fanden heraus, dass der Serum-ST2-Spiegel bei Patienten mit stabiler IPF im Vergleich zu gesunden Kontrollen nicht signifikant unterschiedlich war, während der Serum-ST2-Spiegel bei Patienten mit akut exazerbierter IPF signifikant anstieg. Darüber hinaus sind sST2-Spiegel mit Laktatdehydrogenase und C-reaktivem Protein assoziiert. Tajima et al. glauben, dass ST2 eine Rolle bei der Entwicklung von IPF spielt.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass IL-33, das über ST2 wirkt, als wichtiger Th2-Zytokininduktor eine wichtige Rolle bei pulmonalen Erkrankungen spielt. Bisher ist seine Rolle jedoch noch nicht vollständig verstanden. Der IL-33/ST2-Signalweg ist ein kritischer Weg, um verwandte Immunmechanismen zu induzieren, während IL-33/sST2 anscheinend die IL-33/ST2-Signalübertragung neutralisiert. Daher sind weitere Studien erforderlich, um diese Signalwege bei pulmonalen Erkrankungen entweder als neuartige Biomarker oder als therapeutische Ziele zu klären.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002007