Langer Nichtkodierender RNA PVT1 fördert die Tumorprogression durch Regulation des Wnt-Signalwegs beim humanen ösophagealen Plattenepithelkarzinom
Das ösophageale Plattenepithelkarzinom (ESCC) stellt ein globales Gesundheitsproblem dar und rangiert als siebthäufigste maligne Krebserkrankung weltweit. Die dringende Notwendigkeit sensitiver und spezifischer Biomarker zur Verbesserung der ESCC-Diagnostik und Prognose hat umfangreiche Forschungen zur Rolle langer nichtkodierender RNAs (lncRNAs) in der Krebsbiologie vorangetrieben. Unter diesen hat sich die lncRNA Plasmozytom-Variante-Translokation 1 (PVT1) als potenzieller molekularer Marker für ESCC herauskristallisiert. Diese Studie untersucht umfassend die Rolle von PVT1 in ESCC, einschließlich seiner Expression, klinischen Relevanz, biologischen Funktionen und regulatorischen Mechanismen.
Die Studie begann mit einer integrierten Analyse der PVT1-Expression in ESCC-Geweben unter Verwendung von Daten aus der Cancer Genome Atlas (TCGA)-Datenbank und Microarray-Daten. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Hochregulierung von PVT1 in Tumorgeweben im Vergleich zu normalem Ösophagusgewebe. Die Analyse von 279 TCGA-Datensätzen ergab einen deutlichen Anstieg der PVT1-Expression in ESCC-Tumoren. Eine RT-qPCR-Analyse an 77 gepaarten ESCC-Tumorgeweben und angrenzendem nicht-kanzerösem Gewebe bestätigte diese Hochregulierung (10,88 ± 2,41 vs. 13,46 ± 3,29; p < 0,05). Der Fold-Change der PVT1-Expression war in Tumorgeweben signifikant erhöht (6,82 ± 1,79; 9,81 ± 1,57; 6,94 ± 0,37).
Die klinische Bedeutung von PVT1 wurde durch die Korrelation mit klinisch-pathologischen Parametern und der Patientenprognose untersucht. Eine erhöhte PVT1-Expression war mit einem höheren ESCC-Risiko (Odds Ratio [OR] 1,639; p < 0,05), Differenzierungsgrad des Tumors und TNM-Stadien assoziiert (p < 0,05). Die Kaplan-Meier-Analyse zeigte eine signifikant schlechtere Prognose bei hoher PVT1-Expression (p < 0,05). ROC-Kurvenanalysen demonstrierten eine hohe diagnostische Aussagekraft von PVT1 (AUC 0,753; 95% KI 0,717–0,839) sowie in der TCGA-Datenbank (AUC 0,855; 95% KI 0,804–0,906; jeweils p < 0,05).
Zur Untersuchung der biologischen Funktionen wurde PVT1 in ESCC-Zelllinien (EC109) mittels lentivirusvermittelter siRNA-Silencing-Technologie knock-down. Die Transfektionseffizienz betrug nahezu 100%, mit einer 25,07-fachen PVT1-Reduktion (p < 0,05). Funktionelle Assays zeigten, dass PVT1-Silencing die proliferative Kapazität der Zellen hemmte (p < 0,05). Zellzyklusanalysen ergaben eine Abnahme der Zellen in der G2/M-Phase bei gleichzeitiger Zunahme in der S-Phase (p < 0,05). Flow-Zytometrie-Messungen offenbarten signifikant erhöhte Apoptoseraten im Vergleich zu Kontrollgruppen (p < 0,05).
Bioinformatische Analysen identifizierten 83 signifikant angereicherte GO-Terme und 43 Signalwege (p < 0,05), darunter „Zellteilung“ und „Wnt-Signalweg“. Western-Blot-Analysen bestätigten eine Downregulation von β-Catenin und TCF-7 sowie eine Upregulation von p-GSK-3β/GSK-3β und Axin1 nach PVT1-Silencing (p < 0,05), was auf eine Hemmung des Wnt-Signalwegs hindeutet.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass PVT1-Überexpression mit ESCC-Inzidenz und schlechter Prognose korreliert. PVT1 könnte als diagnostischer Biomarker und therapeutisches Target dienen. Seine biologischen Funktionen umfassen die Regulation des Zellzyklus und des Wnt-Signalwegs, wobei PVT1-Silencing die Tumorproliferation hemmt und Apoptose induziert. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Perspektiven für die ESCC-Forschung und -Therapie.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002066