MAFLD vs. NAFLD: Gemeinsamkeiten und potenzielle Änderungen in Epidemiologie, Pathophysiologie, Diagnostik und Pharmakotherapie
Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) hat sich als häufigste chronische Lebererkrankung weltweit etabliert und stellt eine erhebliche Belastung für die menschliche Gesundheit dar. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung, die durch genetische, metabolische und umweltbedingte Faktoren beeinflusst wird und eng mit dem metabolischen Syndrom, Adipositas und Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) assoziiert ist. Insulinresistenz gilt als zentraler pathophysiologischer Mechanismus der NAFLD. Forschungsergebnisse der letzten Jahre haben das Verständnis ihrer Pathogenese, Diagnostik und Therapie erweitert, was zu einer Neubewertung der Definition und Behandlungsstrategien geführt hat. Experten schlagen vor, NAFLD in „metabolisch assoziierte Fettlebererkrankung“ (MAFLD) umzubenennen, um die Rolle metabolischer Dysfunktion besser zu reflektieren. Dieser Artikel beleuchtet gemeinsame Merkmale sowie potenzielle Änderungen in Epidemiologie, Pathophysiologie, Diagnostik und Pharmakotherapie bei MAFLD und NAFLD.
Epidemiologie
NAFLD betrifft etwa 25,24 % der globalen Bevölkerung, mit der höchsten Prävalenz im Nahen Osten und Südamerika. Die Inzidenz steigt parallel zur Zunahme von Adipositas und T2DM. Diabetiker haben ein dreifach erhöhtes Risiko für chronische Lebererkrankungen, primär bedingt durch NAFLD. In China liegt die NAFLD-Prävalenz insgesamt bei 29,88 %, wobei sie bei T2DM-Patienten (51,83 %) und Adipösen (66,21 %) deutlich höher ist. Auch schlanke oder nicht-adipöse Personen sind betroffen: 5,1 % der Allgemeinbevölkerung haben eine „Lean-NAFLD“, 12,1 % eine „Non-Obese-NAFLD“.
Die Umdefinition von NAFLD zu MAFLD betont metabolische Dysfunktion und verzichtet auf den Ausschluss von signifikantem Alkoholkonsum oder anderen Lebererkrankungen. Dies dürfte die MAFLD-Prävalenz erhöhen, da auch metabolisch auffällige Personen ohne Adipositas einbezogen werden. Zudem trägt die Koexistenz von MAFLD mit anderen Lebererkrankungen wie viraler Hepatitis oder alkoholischer Lebererkrankung (ALD) zur steigenden Prävalenz bei.
Pathophysiologie
Die Pathogenese der NAFLD hat sich von der „Zwei-Treffer-Hypothese“ zu einem „Multi-Treffer-Modell“ entwickelt. Die klassische Theorie postulierte eine hepatische Fettakkumulation (erster Treffer) gefolgt von Entzündungsmediatoren, oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion (zweiter Treffer), die zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) und Fibrose führen. Das „Multi-Treffer“-Modell integriert zusätzlich Insulinresistenz, Lipotoxizität, Inflammation, Zytokinimbalanzen, Aktivierung der angeborenen Immunität und Darmmikrobiom, beeinflusst durch genetische und Umweltfaktoren.
Insulinresistenz bleibt zentral in der Entstehung von NAFLD/MAFLD. Bei T2DM stört Insulinresistenz den hepatischen Glukosestoffwechsel und fördert die Lipogenese, was zur Steatose führt. Genetische Varianten wie PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 und HSD17B13 sind mit NAFLD assoziiert und unterstützen die metabolische Komponente der MAFLD-Definition. Interessanterweise korrelieren PNPLA3 und TM6SF2 auch mit ALD und viraler Hepatitis, was die pathophysiologische Vernetzung unterstreicht.
Glukotoxizität und Lipotoxizität sind Schlüsselfaktoren. Kohlenhydratreiche Ernährung und Hyperglykämie verstärken Insulinresistenz und Entzündung, während fettreiche Ernährung die hepatische Lipidakkumulation fördert. Chronische Low-grade-Inflammation, getrieben durch IL-6 und TNF-alpha, verschlimmert Insulinresistenz und Leberschäden. Diese Mechanismen verdeutlichen die bidirektionale Beziehung zwischen metabolischer Dysfunktion und Steatose.
Diagnostik
Die MAFLD-Diagnose erfordert den Nachweis hepatischer Steatose mittels Bildgebung, Biomarkern oder Biopsie. Nicht-invasive Verfahren wie Sonografie, CT und MRI sind etabliert, jedoch bei milder Steatose weniger sensitiv. Die transiente Elastografie (FibroScan) mit kontrolliertem Abschwächungsparameter (CAP) ermöglicht die gleichzeitige Erfassung von Lebersteifigkeit und Steatose, besonders bei T2DM-Patienten. Biomarker wie der NAFLD-Fibrose-Score (NFS) und der Fibrosis-4-Index (FIB-4) eignen sich zum Ausschluss fortgeschrittener Fibrose, sind aber in Frühstadien unzuverlässig. Neuere Marker wie Zytokeratin-18-Fragmente (CK18-F) und microRNAs zeigen Potenzial für nicht-invasive Screenings.
Die Leberbiopsie bleibt der Goldstandard zur Diagnose von NAFLD/MAFLD, insbesondere zur Bestätigung von NASH und Fibrosestadien. Invasivität, Kosten und Variabilität begrenzen jedoch ihren Einsatz. Nicht-invasive Methoden werden bevorzugt, Biopsien bleiben unklaren Fällen vorbehalten.
Pharmakotherapie
Derzeit sind keine FDA-zugelassenen Medikamente spezifisch für NASH verfügbar. Die Therapie fokussiert auf metabolische Dysfunktion und Progressionsvermeidung. Insulinsensitizer wie Pioglitazon und Metformin sowie Antioxidantien wie Vitamin E verbessern Steatose und Entzündung. Pioglitazon, ein PPAR-gamma-Agonist, optimiert Insulinempfindlichkeit und Leberhistologie, während Vitamin E oxidativen Stress reduziert. Langzeitanwendung ist jedoch durch Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz und Schlaganfallrisiko limitiert.
Neuere Antidiabetika wie GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) und Sodium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT2)-Inhibitoren zeigen vielversprechende Effekte bei MAFLD. GLP-1-RA (Liraglutid, Semaglutid) verbessern Glukosekontrolle, fördern Gewichtsverlust und reduzieren Leberfett. SGLT2-Inhibitoren (Empagliflozin) steigern renale Glukoseausscheidung und verbessern die Histologie bei T2DM-Patienten mit NASH. Zusätzlich bieten sie kardiovaskuläre Vorteile, relevant angesichts der kardiovaskulären Haupttodesursache bei NAFLD/MAFLD.
Statine, primär zur Lipidsenkung eingesetzt, könnten das HCC-Risiko bei diabetischen NAFLD-Patienten reduzieren. FXR-Agonisten wie Obeticholsäure (OCA) vermindern NASH-Aktivität und Fibrose. Nebenwirkungen wie Pruritus und LDL-Anstieg erfordern jedoch weitere Forschung zu selektiven FXR-Modulatoren.
Fazit
Die Umbenennung von NAFLD zu MAFLD markiert einen Paradigmenwechsel hin zur Betonung metabolischer Ursachen. Die weltweit steigende Prävalenz von Adipositas und T2DM wird die MAFLD-Fallzahlen weiter erhöhen. Das komplexe Zusammenspiel genetischer, metabolischer und umweltbedingter Faktoren unterstreicht die Notwendigkeit frühzeitiger Diagnostik und Intervention. Während aktuelle Therapien auf metabolische Kontrolle abzielen, bieten neue Wirkstofftargets Hoffnung auf verbesserte Behandlungen. Ein multimodaler Ansatz – kombiniert aus Lebensstilmodifikation, Pharmakotherapie und gezielten Therapien – ist essenziell, um die Prognose von MAFLD-Patienten zu optimieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001263