Maternale zirkulierende Biomarker im Zusammenhang mit Plazenta-accreta-Spektrum-Störungen

Plazenta-accreta-Spektrum (PAS)-Störungen umfassen pathologisch abnorme Plazentahaftungen, einschließlich Plazenta accreta (PA), Plazenta increta (PI) und Plazenta percreta (PP). In den letzten vier Jahrzehnten hat die Inzidenz von PAS signifikant zugenommen, mit einer Prävalenz von 0,29 % bei Frauen mit Kaiserschnittentbindungen in den USA. PAS birgt erhebliche mütterliche Risiken wie Blutungen, Harnwegstraumata und Hysterektomien. Die pränatale Diagnose bleibt entscheidend für ein zeitnahes multidisziplinäres Management. Obwohl Ultraschall das primäre Diagnosewerkzeug ist, unterstreichen seine Operator-abhängige Natur und Grenzen bei der Beurteilung posteriorer Plazentainvasionen oder parametraner Ausdehnungen die Notwendigkeit komplementärer Ansätze. Die Magnetresonanztomographie (MRT) bietet aufgrund von Kosten und Verfügbarkeit nur begrenzten klinischen Nutzen. In diesem Kontext bieten maternale zirkulierende Biomarker nichtinvasive, objektive und kosteneffiziente Werkzeuge zur Verbesserung der PAS-Diagnose, Schweregradstratifizierung und Outcome-Vorhersage.

Biomarkerkategorien und pathophysiologische Assoziationen

Maternale Biomarker bei PAS werden in fünf Kategorien eingeteilt: (1) Peptide und Proteine, (2) vaskuläre endotheliale Faktoren, (3) DNA, (4) RNA und (5) Zellen. Diese Biomarker korrespondieren mit fünf pathophysiologischen Prozessen bei PAS:

1. Exzessive Invasion extravillöser Trophoblasten (EVT)

EVTs bei PAS zeigen hyperinvasives Verhalten, vermittelt durch Interleukin-8 (IL-8) und hyperglykosyliertes humanes Choriongonadotropin (H-hCG), welche die Trophoblastenmigration fördern. Decorin, ein Proteoglykan in Deziduazellen, hemmt dagegen die EVT-Invasion. Die Herunterregulierung von MikroRNA (miR)-139-3p und miR-196a-5p begünstigt den epithelial-mesenchymalen Übergang in EVTs und erhält deren invasives Potenzial. Erhöhte Spiegel von zellfreier fetaler DNA, Troponin I, Kreatinkinase (CK), CK-MB und zirkulierenden Zytotrophoblasten (cTBs) reflektieren plazentabedingte Schäden durch übermäßige Invasion. Antithrombin III (AT III), ein Regulator der Koagulation und Entzündung, ist bei PAS hochreguliert, wahrscheinlich aufgrund plazentarer Entzündungsprozesse.

2. Gestörte Angiogenese

Eine aberrant vaskuläre Remodellierung bei PAS beinhaltet die Überexpression proangiogener Faktoren wie vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), plazentaler Wachstumsfaktor (PLGF) und löslicher VEGF-Rezeptor 2 (sVEGFR2). Der antiangiogene lösliche Fms-like Tyrosinkinase-1 (sFlt-1) ist reduziert, was ein Ungleichgewicht verstärkt, das die plazentare Vaskularisierung exacerbieren kann. Löslicher Tie2 (sTie2), eine Rezeptortyrosinkinase der Angiogenese, ist bei PAS erhöht. Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), der Fibrinolyse und Angiogenese moduliert, ist paradoxerweise herunterreguliert, was auf kompensatorische Mechanismen hindeutet.

3. Abnormale Plazentafunktion

Marker wie schwangerschaftsassoziiertes Plasmaprotein A (PAPP-A), β-humanes Choriongonadotropin (β-hCG) und Alpha-Fetoprotein (AFP) spiegeln plazentare Dysfunktion wider. Erhöhtes AFP und PAPP-A im ersten Trimester korrelieren mit PAS-Risiko. Ischämie-modifiziertes Albumin (IMA), ein Marker für oxidativen Stress, und Pro-brain natriuretisches Peptid (ProBNP), das kardiale Belastung anzeigt, sind ebenfalls bei PAS erhöht.

4. Verstärkte Nekrose und Apoptose

Zellfreie Nukleinsäuren in maternalem Blut stammen aus apoptotischen oder nekrotischen Trophoblasten. Zirkulierende fetale RNA (cffRNA) und cTBs sind bei PAS erhöht, was auf vermehrte Trophoblastendeportation hinweist. TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor 2 (TRAIL-R2), ein Apoptosemediator, ist herunterreguliert, möglicherweise zur Verlängerung der Trophoblastenüberlebenszeit.

5. Oxidatives Stressungleichgewicht

PAS ist mit veränderten Oxidantien-/Antioxidantiendynamiken verbunden. Native und Gesamtthiole, antioxidative Substanzen, sind bei PAS-Patientinnen reduziert.

Heterogenität in Studiendesigns und diagnostischer Performance

Existierende Studien zu PAS-Biomarkern weisen erhebliche Heterogenität in Design und Ergebnissen auf:

Diagnostische Kriterien

Nur ein Teil der Studien nutzte die histopathologische Bestätigung als Goldstandard. Viele stützten sich auf klinische oder intraoperative Befunde, was Variabilität induziert.

Forschungsziele

Die Mehrheit der Studien konzentrierte sich auf die Unterscheidung von PAS- und Nicht-PAS-Fällen. Wenige untersuchten Korrelationen zwischen Biomarkern und PAS-Schweregrad oder Outcomes wie Blutungen.

Zeitpunkt der Biomarkerbestimmung

Biomarker wie AFP, PAPP-A und β-hCG wurden im ersten Trimester analysiert, während angiogene Faktoren (z. B. VEGF, PLGF) später bestimmt wurden. Diese zeitliche Variation erschwert vergleichende Analysen.

Stichprobengröße und Kontrollen

Die Fallzahlen reichten von 20 bis 736 Teilnehmern. Größere Studien nutzten oft Down-Syndrom-Screening-Datenbanken statt PAS-spezifischer Kohorten. Kontrollgruppen umfassten gesunde Schwangerschaften oder Plazenta praevia-Fälle ohne PAS, was die Generalisierbarkeit limitiert.

Diagnostische Performance

Die diagnostische Genauigkeit (Area under the Curve, AUC) variierte stark (0,573–0,976). Biomarkerkombinationen verbesserten die Performance. Beispiele:

• VEGF und cTBs: In Kombination mit Bildgebung erreichten diese eine AUC >0,95.
• AFP und β-hCG: Niedrigere AUCs (0,65–0,70) verdeutlichten begrenzten Einzelwert.
• sTie2 und AT III: Zeigten moderate diagnostische Potenz (AUC 0,75–0,85).

Empfehlungen für zukünftige Forschung

Zur Schließung von Wissenslücken werden folgende Prioritäten vorgeschlagen:

Standardisierte Diagnosekriterien

Studien sollten histopathologische Bestätigung oder standardisierte klinische Kriterien priorisieren.

Longitudinale dynamische Assessments

Längsschnittstudien zur Beobachtung von Biomarkeränderungen während der Schwangerschaft sind erforderlich.

Multizentrische Großstudien

Kollaborative Ansätze sind essenziell, insbesondere für seltene PAS-Subtypen wie Plazenta percreta.

Einbeziehung von Nicht-Praevia-PAS-Fällen

PAS ohne Plazenta praevia bleibt häufig underdiagnostiziert. Subgruppenspezifische Biomarker müssen identifiziert werden.

Diversifizierung biologischer Proben

Neben Serum und Plasma könnten Urin, Fruchtwasser oder Nabelschnurblut neue Einsichten liefern.

Hochdurchsatztechnologien

Proteomik, Genomik und Metabolomik ermöglichen unvoreingenommene Biomarkerpanels. Nanostruktur-basierte Anreicherung von cTBs könnte nichtinvasive PAS-Detektion verbessern.

Integrative Diagnosemodelle

Die Kombination von Biomarkern mit Ultraschallbefunden und klinischen Risikofaktoren (z. B. vorherige Kaiserschnitte) könnte die Diagnosegenauigkeit steigern. Modelle zur Schweregradstratifizierung oder Hysterektomieprognose sind vielversprechend.

Fazit

Maternale zirkulierende Biomarker besitzen transformatives Potenzial für PAS-Diagnostik und Management. Aktuelle Evidenz unterstreicht VEGF, cTBs und sTie2 als vielversprechende Kandidaten, insbesondere in Kombination mit Bildgebung. Dennoch sind standardisierte Methoden, großangelegte Validierung und multidisziplinäre Ansätze entscheidend, um Forschungsergebnisse in die klinische Praxis zu überführen. Zukünftige Studien müssen Heterogenität adressieren, neue Biomarker explorieren und umfassende Diagnosealgorithmen entwickeln, um Outcomes dieser Hochrisikopopulation zu verbessern.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002241