Metabolische Reprogrammierung in der Immunsuppression tumorassoziiierter Makrophagen
Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) stellen einen Großteil der Immunzellen im tumormikroumgebungsbedingten Milieu (TME) dar. Diese Zellen weisen eine bemerkenswerte Plastizität auf und können zwischen proinflammatorischen (M1-ähnlichen) und immunsuppressiven (M2-ähnlichen) Phänotypen wechseln. In den meisten soliden Tumoren dominieren TAMs mit einem M2-ähnlichen Phänotyp, der Tumorprogression, Angiogenese und Immunevasion fördert. Die metabolische Reprogrammierung von TAMs, getrieben durch ein nährstoffarmes und hypoxisches TME, spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung ihrer immunsuppressiven Funktionen. Diese Umprogrammierung umfasst Veränderungen im Glukose-, Lipid- und Aminosäurestoffwechsel sowie im Eisen- und Nukleotidmetabolismus, wodurch eine protumorogene Nische entsteht, die antitumorale Immunantworten unterdrückt.
Glukosestoffwechsel in TAMs
Der Warburg-Effekt, charakterisiert durch verstärkte aerobe Glykolyse in Tumorzellen, führt zu Glukoseverarmung und Laktatakkumulation im TME. TAMs passen sich an diese Bedingungen an, indem sie die Glykolyse hochregulieren, während sie die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) beibehalten. Der unter Sauerstoffmangel stabilisierte Hypoxie-induzierbare Faktor-1α (HIF-1α) steigert die Expression glykolytischer Enzyme wie Glukosetransporter 1 (GLUT-1), Hexokinase 2 (HK2) und Laktatdehydrogenase (LDH). Eine erhöhte Glykolyse in TAMs deckt nicht nur ihren Energiebedarf, sondern trägt auch zur Ansäuerung des TME durch Laktat bei, was die Immunsuppression verstärkt. Laktat aktiviert HIF-1α in TAMs und stabilisiert Signalwege wie den Toll-like Receptor (TLR)/NF-κB- und PI3K/AKT/mTOR-Pfad, die die M2-Polarisierung fördern.
Paradoxerweise verlagern sich TAMs in späteren Tumorstadien von der Glykolyse hin zu OXPHOS. Diese metabolische Flexibilität ermöglicht es TAMs, der Konkurrenz mit Tumorzellen um Glukose auszuweichen, und stattdessen Lipide und Aminosäuren zur Energiegewinnung zu nutzen. Der Pentosephosphatweg (PPP) wird in TAMs herunterreguliert, was antioxidative Abwehrmechanismen schwächt und einen protumorigenen Phänotyp begünstigt.
Umgestaltung des Lipidstoffwechsels
Der Lipidstoffwechsel ist entscheidend für die immunsuppressive Funktion von TAMs. TAMs weisen eine gesteigerte Lipidaufnahme, -speicherung und Fettsäureoxidation (FAO) auf. Der Scavenger-Rezeptor CD36 vermittelt die Lipidaufnahme, während die Carnitin-Palmitoyltransferase-1A (CPT1A), ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der FAO, hochreguliert wird. Lipidtröpfchen akkumulieren in TAMs durch den Abbau von Triglyceriden (TGs) zu Diacylglycerinen (DGs) und Monoacylglycerinen (MGs) via Hormon-sensitive Lipase (HSL) und Monoacylglycerollipase (MGLL). Der Verlust von MGLL in Mausmodellen führt zur Lipidtröpfchenakkumulation und begünstigt die M2-Polarisierung.
Der Cholesterinstoffwechsel beeinflusst ebenfalls das Verhalten von TAMs. TAMs erhöhen den Cholesterinefflux über die ATP-binding cassette-Transporter ABCA1 und ABCG1, was die intrazellulären Cholesterinspiegel senkt. Dieser Efflux verstärkt die IL-4-Signalgebung und unterdrückt IFN-γ-Antworten, wodurch die M2-Polarisierung gefestigt wird. Bei Eierstockkrebs korreliert der Cholesterinefflux aus TAMs mit Tumorprogression und Immunevasion.
Der Phospholipidstoffwechsel generiert protumorogene Mediatoren. Arachidonsäure (AA) wird durch Cyclooxygenase-2 (COX-2) in Prostaglandin E2 (PGE2) umgewandelt, das die Chemokinsekretion in TAMs induziert und so Tumorwachstum und Immunsuppression fördert.
Veränderungen im Aminosäurestoffwechsel
TAMs modifizieren den Aminosäurestoffwechsel, um Immunsuppression aufrechtzuerhalten. Der Argininstoffwechsel spaltet sich in zwei Pfade: Arginase-1 (Arg-1) wandelt L-Arginin in Ornithin und Harnstoff um, während die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS) Stickstoffmonoxid (NO) generiert. TAMs bevorzugen die Arg-1-Aktivität, entziehen der Umgebung Arginin und produzieren Ornithin. Ornithin wird durch Ornithin-Decarboxylase (ODC) in Polyamine (Putrescin, Spermidin, Spermin) umgewandelt, die den M2-Phänotyp stabilisieren und die M1-Aktivierung hemmen.
Der Tryptophanabbau via Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) reduziert Tryptophan im TME und produziert Kynurenin. Kynurenin aktiviert den Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR), fördert die Differenzierung regulatorischer T-Zellen (Tregs) und unterdrückt Th17-Antworten. IDO-exprimierende TAMs hemmen die T-Zellproliferation, ein Effekt, der durch IDO-Inhibitoren reversibel ist.
Der Glutaminstoffwechsel unterstützt das Überleben und die Funktion von TAMs. Glutamin-Synthetase (GS) konvertiert Glutamat zu Glutamin, das zu α-Ketoglutarat (α-KG) abgebaut wird, um den TCA-Zyklus anzutreiben. Die Hemmung von GS induziert einen M1-ähnlichen Phänotyp in TAMs und reduziert protumorale Aktivitäten. In Glioblastom- und Lewis-Lungenkarzinommodellen korreliert eine GS-Überexpression in TAMs mit Tumorprogression, während deren Hemmung die antitumorale Immunität verstärkt.
Eisen- und Nukleotidmetabolismus
Der Eisenstoffwechsel beeinflusst die Polarisation von TAMs. M2-ähnliche TAMs exportieren Eisen über Hämoxygenase-1 (HO-1), wodurch ein eisenarmes intrazelluläres Milieu entsteht, das HIF-1α stabilisiert. Hohe intrazelluläre Eisenkonzentrationen fördern die M1-Polarisierung, während Eisenmangel M2-Merkmale begünstigt. Bei Brustkrebs zeigen eisenreiche TAMs proinflammatorische Signaturen, wohingegen Eisenexport antitumorale Reaktionen unterdrückt.
Extrazelluläres Adenosin, ein Produkt des Nukleotidstoffwechsels, hemmt Immunzellaktivität. Die Adenosin-Signalgebung über den A2A-Rezeptor reduziert Phagozytose und Zytokinproduktion in TAMs. In Melanommodellen verringert die Blockade des A2A-Rezeptors Tumorwachstum und Metastasierung, was die immunsuppressive Rolle von Adenosin unterstreicht.
Therapeutische Ansätze zur Umkehrung der Immunsuppression
Die metabolische Reprogrammierung von TAMs bietet therapeutische Angriffspunkte. Glykolysehemmer wie 2-Desoxyglukose (2-DG) stören die M2-Polarisierung durch Blockade von Hexokinase und Reduktion der ATP-Produktion. Die Toxizität von 2-DG begrenzt jedoch seine klinische Anwendung. mTOR-Inhibitoren, die HIF-1α und Glykolyse unterdrücken, zeigen präklinisch Wirksamkeit, können aber paradoxerweise Angiogenese fördern.
Lipidstoffwechsel-Inhibitoren wie Etomoxir (CPT1A-Hemmer) und Statine repolarisieren TAMs hin zu einem M1-Phänotyp. Simvastatin senkt Cholesterinspiegel, stört Lipidrafts und verstärkt M1-Marker. Bei Brustkrebs aktiviert epitheliales Fettsäure-bindendes Protein (E-FABP) mit EI-05 die Lipidtröpfchenbildung und IFN-β-Produktion, was Tumorwachstum hemmt.
Aminosäurestoffwechsel-Inhibitoren wie JHU083 (Glutaminantagonist) blockieren die Glutaminnutzung in TAMs und Tumorzellen, induzieren einen M1-Phänotyp und verstärken die antitumorale Immunität. Arg-1-Inhibitoren stellen Argininspiegel wieder her und revitalisieren die T-Zellfunktion. IDO-Inhibitoren (z.B. Epacadostat) senken Kynureninspiegel und synergieren mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs).
Synergie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren
Die Kombination metabolischer Inhibitoren mit ICIs steigert die therapeutische Effizienz. COX-2-Hemmer wie Celecoxib reduzieren PGE2, was die PD-L1-Expression auf TAMs und Tumorzellen senkt. In Melanom- und Brustkrebsmodellen synergiert COX-2-Hemmung mit Anti-PD-1-Therapie und unterdrückt Tumorwachstum.
LDHA-Inhibitoren verringern die Laktatproduktion und neutralisieren die HIF-1α-vermittelte PD-L1-Hochregulierung. Beim triple-negativen Brustkrebs (TNBC) targetet miR-34a sowohl LDHA als auch PD-L1, was eine duale Therapiestrategie ermöglicht. IDO-Hemmung verstärkt die Wirksamkeit von Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Therapien, wie in klinischen Studien mit Nivolumab und IDO-targetierten Impfstoffen gezeigt.
Schlussfolgerung
Die metabolische Reprogrammierung von TAMs ist ein Schlüsselmerkmal der tumorassoziierten Immunsuppression. Durch die Übernahme von Glukose-, Lipid- und Aminosäurepfaden schaffen TAMs eine protumorogene Nische, die antitumorale Immunantworten unterdrückt. Die gezielte Beeinflussung dieser Stoffwechselwege – allein oder in Kombination mit ICIs – bietet vielversprechende Ansätze zur Überwindung therapeutischer Resistenz. Zukünftige Forschung muss die metabolische Kreuzregulation zwischen Tumorzellen und TAMs entschlüsseln, die Spezifität von Inhibitoren optimieren und Nebeneffekte minimieren. Die Aufklärung der räumlich-zeitlichen Dynamik des TAM-Stoffwechsels wird die Entwicklung präziser Immuntherapien vorantreiben.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000002426