Modifikation der Darmmikrobiota bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Cholelithiasis
Typ-2-Diabetes (T2D) und Cholelithiasis sind zwei weitverbreitete Erkrankungen mit erheblicher öffentlicher Gesundheitsrelevanz. In China beträgt die Prävalenz von T2D 0,9 %, während die von Cholelithiasis bei Erwachsenen bei 6,83 % liegt. Beide Erkrankungen teilen gemeinsame Risikofaktoren, darunter Adipositas, Insulinresistenz und Stoffwechselstörungen. Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass Diabetiker ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Gallensteinen haben. Neuere Forschungen unterstreichen die Rolle der Darmmikrobiota in der Pathogenese sowohl von T2D als auch Cholelithiasis. Bei T2D-Patienten sind die Gattungen Bifidobacterium, Bacteroides und Roseburia reduziert, während Ruminococcus, Fusobacterium und Blautia signifikant erhöht sind. Bei Gallensteinpatienten stören Darmbakterien wie Bacteroides, Eubacterium und Escherichia coli, die an der Oxidation und Epimerisierung von Gallensäuren beteiligt sind, den enterohepatischen Kreislauf und begünstigen Cholelithiasis.
Trotz zunehmender Erkenntnisse zur Darmmikrobiota bei T2D und Cholelithiasis bleibt die zugrundeliegende Rolle der Mikrobiota bei der Entwicklung von Gallensteinen im Rahmen von Diabetes unklar. Um diese Lücke zu schließen, wurde eine Studie mittels 16S-rRNA-Gen-Amplicon-Sequenzierung durchgeführt, die die Darmmikrobiota-Zusammensetzung von vier Gruppen analysierte: gesunde Freiwillige (Gesundheitsgruppe), T2D-Patienten (Diabetesgruppe), Cholelithiasis-Patienten (Steingruppe) und T2D-Patienten mit Cholelithiasis (Diastone-Gruppe). Ziel war es, die mikrobiotischen Charakteristika dieser Gruppen zu klären, um zu verstehen, warum Diabetiker anfälliger für Gallensteine sind.
Studiendesign und Methodik
Alle Cholelithiasis-Patienten wiesen Cholesterinsteine auf. Blutproben wurden am ersten Hospitalisierungstag entnommen, und Gesamtgallensäuren wurden gemessen. Genomische DNA aus Stuhlproben wurde isoliert, um die V4-Region der bakteriellen 16S-rRNA zu amplifizieren. Rohdaten wurden qualitätsgeprüft und im Genome Sequence Archive (CRA005196) hinterlegt.
Alpha- und Beta-Diversitätsanalysen
Die Alpha-Diversität (mikrobielle Vielfalt) wurde mittels Shannon-Index analysiert. Die Diastone-Gruppe wies den niedrigsten Shannon-Index auf, signifikant unterschiedlich zu den anderen Gruppen (vs. Steingruppe: P = 0,0224; vs. Diabetesgruppe: P = 0,0159; vs. Gesundheitsgruppe: P = 0,0091; Wilcoxon-Rangsummentest). Andere Alpha-Diversitätsindizes zeigten ähnliche Trends. Die Beta-Diversität (ungewichtete UniFrac-Analyse) offenbarte signifikante Unterschiede zwischen der Diastone- und Steingruppe sowie der Diastone- und Gesundheitsgruppe (P < 0,01). Kein signifikanter Unterschied bestand zwischen der Diastone- und Diabetesgruppe (P = 0,3858). Hauptkomponentenanalysen bestätigten, dass die Diastone-Gruppe mikrobielle Gemeinsamkeiten mit der Diabetesgruppe aufweist.
Mikrobielle Zusammensetzung auf Phylum- und Genus-Ebene
Auf Phylum-Ebene dominierten Firmicutes, Bacteroidetes und Proteobacteria (über 96 % der Mikrobiota). Firmicutes war in der Gesundheitsgruppe am höchsten (57,75 %), nahm jedoch in der Diabetes- (48,23 %), Stein- (44,64 %) und Diastone-Gruppe (44,60 %) ab. Proteobacteria stieg von 6,91 % (Gesundheitsgruppe) auf 9,12 % (Diabetes), 8,53 % (Stein) und 15,95 % (Diastone). Das Genus unidentified Enterobacteriaceae erhöhte sich von 1,47 % (Gesund) auf 3,38 %, 4,23 % und 5,40 % in den jeweiligen Gruppen.
LEfSe-Analysen identifizierten signifikante Biomarker: Die Familie Enterobacteriaceae, Ordnung Enterobacteriales, Klasse Gammaproteobacteria und Phylum Proteobacteria waren in der Diastone-Gruppe erhöht. Auffällig war die Ähnlichkeit der mikrobiellen Veränderungen zwischen der Diabetes- und Diastone-Gruppe, wobei letztere stärkere Ausprägungen zeigte.
Metabolitenanalysen und funktionelle Pathways
Die Diastone-Gruppe hatte vergleichbare Blutzuckerwerte zur Diabetesgruppe, jedoch höhere Triglycerid-, ALT-, AST- und Gesamtgallensäurespiegel. Korrelationsanalysen zeigten eine positive Assoziation des Phylums Tenericutes mit Gallensäuren und Blutzucker, während Enterobacteriaceae negativ mit Cholesterin korrelierte.
Funktionelle Analysen (PICRUSt2-Algorithmus) ergaben eine Reduktion von Genen für Sigma-70-RNA-Polymerase, ABC-Transportpermease und ATP-bindende Proteine in der Diastone-Gruppe.
Diskussion
Die Studie zeigt, dass T2D-Patienten mit Cholelithiasis eine einzigartige, der Diabetesgruppe ähnliche Mikrobiota-Struktur aufweisen. Die erhöhten Proteobacteria und Enterobacteriaceae in der Diastone-Gruppe repräsentieren gramnegative, fakultativ anaerobe Opportunisten, die bereits mit T2D assoziiert sind. Gallensäurestoffwechselstörungen, reguliert durch Hepatozyten und die Darmmikrobiota, tragen zur Cholesterinsteinbildung bei. Die erhöhten Gallensäurespiegel in der Diastone-Gruppe könnten auf die Anreicherung von Enterobacteriaceae zurückzuführen sein, wie auch bei Leberzirrhose-Patienten beobachtet.
Schlussfolgerung
Die Homöostase der Darmmikrobiota und die Reduzierung von Proteobacteria bei T2D-Patienten könnten der Cholelithiasis-Prävention dienen. Limitationen umfassen die eingeschränkte funktionelle Aussagekraft der 16S-rRNA-Sequenzierung und das Fehlen metabolomischer Daten. Weitere Studien sind nötig, um die Rolle der Mikrobiota bei Gallensteinbildung aufzuklären.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002102