Mögliche Auswirkungen der Chemokin-ähnlichen Faktor-ähnlichen MARVEL-Transmembrandomäne enthaltenden Familie auf das Antiphospholipid-Syndrom
Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch thrombotische oder geburtshilfliche Ereignisse und den persistierenden Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern (aPLs) charakterisiert ist. Zu diesen Antikörpern zählen Lupus-Antikoagulans (LA), Anticardiolipin-Antikörper (aCL) und Anti-β2-Glykoprotein-I (β2GPI)-Antikörper. APS kann primär oder in Assoziation mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) oder anderen rheumatischen Erkrankungen auftreten. Obwohl aPLs eine zentrale Rolle in der Pathogenese spielen, reichen sie allein nicht aus, um das gesamte klinische Spektrum zu erklären. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die zugrundeliegenden Mechanismen aufzuklären.
Die Chemokin-ähnliche Faktor-ähnliche MARVEL-Transmembrandomäne enthaltende Familie (CMTM) umfasst Proteine, die im Immunsystem exprimiert werden und möglicherweise mit Autoimmunerkrankungen wie APS assoziiert sind. Diese Übersichtsarbeit untersucht die potenziellen Rollen von CMTM-Familienmitgliedern in der APS-Pathogenese, insbesondere ihre Interaktionen mit Immunzellen und Molekülen.
Die CMTM-Familie besteht aus neun Genen: CKLF und CMTM1-8. Diese Gene sind auf verschiedenen Chromosomen lokalisiert, wobei CKLF und CMTM1-4 einen Cluster auf Chromosom 16q22.1 bilden, CMTM5 auf Chromosom 14q11.2 liegt und CMTM6-8 auf Chromosom 3p23. Die von diesen Genen kodierten Proteine weisen Eigenschaften von Chemokinen und der Transmembran-4-Superfamilie (TM4SF) auf. CMTM1 ähnelt am stärksten Chemokinen, während CMTM8 der TM4SF gleicht; CMTM2-7 zeigen intermediäre Merkmale.
CMTM-Mitglieder sind in diverse Immunprozesse involviert, darunter T-Zell- und B-Zell-Aktivierung, und wurden mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Diese Arbeit fasst systematisch die möglichen Effekte von CMTM auf APS zusammen, mit Fokus auf ihre Rolle in Neutrophilen, dendritischen Zellen (DCs), T-Zellen und B-Zellen sowie ihre Interaktionen mit Zytokinen und Adhäsionsmolekülen.
Chemokin-ähnlicher Faktor 1 (CKLF1), ein CMTM-Mitglied, besitzt breite chemotaktische Aktivität. Es beeinflusst die Expression von Entzündungszytokinen und Adhäsionsmolekülen über Signalwege wie den nuklearen Faktor-kB (NF-kB) und den mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg. CKLF1 fördert die Reifung von DCs, die Aktivierung von T-Lymphozyten und die Neutrophilenaktivierung über MAPK. Zudem interagiert CKLF1 mit dem C–C-Chemokinrezeptor 4 (CCR4), der an der Rekrutierung aktivierter Leukozyten, insbesondere CD4+ Th2-Zellen, beteiligt ist.
CMTM1 könnte Annexin A2 regulieren, ein Protein mit thrombotischer Funktion, indem es Kalzium (Ca2+)-Signalwege moduliert. CMTM2 und CMTM6 sind in Neutrophilen von APS-Patienten hochreguliert, was auf eine Rolle bei der Neutrophilenaktivierung und der Freisetzung von Neutrophilen-extrazellulären Fallen (NETs) hinweist, die bei APS-assoziierter Thrombose relevant sind. Andere CMTM-Mitglieder wie CMTM3, CMTM5 und CMTM7 beeinflussen die Thrombozytenaktivierung und -akkumulation, was zur Hämostase und Thrombose beitragen könnte.
CMTM3 und CMTM7 interagieren mit dem B-Zell-Linker-Protein (BLNK), das für die B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalübertragung essenziell ist. CMTM3 verstärkt die Aktivität von Rab5, einem Regulator endozytotischer Wege, und könnte Autoimmunerkrankungen durch verstärkte BCR-Signalgebung begünstigen. CMTM7 ist für die Entwicklung von B-1a-Zellen entscheidend, einer B-Zell-Subpopulation, die natürliches IgM und Interleukin-10 (IL-10) produziert. Der Verlust von CMTM7 führt zu reduzierten B-1a-Zell-Zahlen, geringeren IgM- und IL-10-Spiegeln und erhöhter Anfälligkeit für septische Infektionen.
In DCs spielt CKLF1 eine Schlüsselrolle bei der Reifung und Antigenpräsentation. Es ist in Monozyten hoch exprimiert und wird während ihrer Differenzierung zu unreifen DCs weiter hochreguliert. CKLF1 wird bei DC-Reifung herunterreguliert, während seine Peptide C19 und C27 die Antigenpräsentation unreifer DCs durch Hochregulierung von HLA-DR und IL-12-Sekretion verbessern. CMTM3, ebenfalls in DCs exprimiert, interagiert mit BLNK und könnte DC-Funktionen modulieren.
Neutrophile sind zentral in der APS-Pathogenese, und ihre Aktivierung korreliert mit der Freisetzung von Gewebefaktor (TF) und NETs. CKLF1 zeigt chemotaktische Aktivität auf Neutrophile und aktiviert sie über den MAPK-Signalweg. Anti-CKLF1-Antikörper hemmen die Neutrophileninfiltration durch Reduktion der Phosphorylierung von p38, ERK und JNK. CMTM2 und CMTM6 sind in APS-Neutrophilen hochreguliert, was ihre Beteiligung an der Neutrophilenaktivierung unterstreicht.
T-Zellen tragen zu APS bei, indem sie durch Anti-β2GPI-Antikörper aktiviert werden, was Endothelzellaktivierung, Thrombose und Plazentaschäden auslöst. CKLF1, als CCR4-Ligand, könnte die Rekrutierung von T-Zellen an Entzündungsorte vermitteln. Es ist in aktivierten CD4+- und CD8+-T-Zellen hochreguliert und unterstützt die humorale Immunantwort durch Einwirkung auf Keimzentren-T-Helferzellen (GC-Th-Zellen).
B-Zellen sind für die Produktion von Autoantikörpern wie aPLs zentral. CMTM3 und CMTM7, als BLNK-Bindungspartner, verknüpfen BCR-Signalwege und aktivieren die BLNK-vermittelte Signaltransduktion. CMTM7 ist insbesondere für B-1a-Zellen essenziell, deren Fehlen zu reduziertem IgM und IL-10 sowie erhöhter Sepsisanfälligkeit führt.
Zusammenfassend spielen CMTM-Familienmitglieder diverse Rollen im Immunsystem und könnten zur APS-Pathogenese beitragen. CKLF1 beeinflusst Entzündungsmediatoren, DC-Reifung und Zellaktivierung. CMTM1 moduliert Annexin A2, während CMTM2/6 Neutrophilenfunktionen steuern. CMTM3, 5 und 7 wirken auf Thrombozyten und B-Zellen, wobei CMTM7 für B-1a-Zellen unverzichtbar ist.
Die potenzielle Eignung von CMTM als prognostischer Marker oder therapeutisches Ziel bei APS bedarf weiterer Forschung. Die Aufklärung der CMTM-Mechanismen könnte neue immunmodulatorische Therapien für APS ermöglichen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001449