Multi-Omics-Fusionsanalysemodelle mit maschinellem Lernen prognostizieren das Überleben von HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs: eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie
Die Präzisionsonkologie zielt darauf ab, Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten auf Therapien ansprechen. Trotz erheblicher Fortschritte erreichen Modelle zur Überlebensvorhersage, die auf Einzelplattformen basieren, die Ziele der Präzisionsmedizin nicht. Zirkulierende tumor-DNA (ctDNA), mittels Flüssigbiopsie analysiert, spiegelt die Tumorheterogenität wider, und ctDNA-Spiegel können das Therapieansprechen überwachen. Zirkulierende Tumorzellen (CTCs) in der metastatischen Kaskade gelten als klinische Faktoren mit schlechter Prognose. Der Mehrwert einer Multi-Omics-Fusionsanalyse zur Verbesserung prädiktiver Modelle bedarf weiterer Untersuchungen.
Die Studie wurde von der Ethikkommission des Nationalen Krebszentrums genehmigt; alle Patienten gaben schriftliche Einwilligung. Biologische Parameter von HER2-negativem metastasierendem Brustkrebs (MBC) aus der CAMELLIA-Studie wurden analysiert. Siebzig Patienten erhielten initial Docetaxel plus Capecitabin (TX): Capecitabin (1000 mg/m², zweimal täglich, Tage 1–14, 3-wöchentlich) kombiniert mit Docetaxel (75 mg/m², Tag 1, 3-wöchentlich) für sechs Zyklen. Alle unterzogen sich kontrastverstärkter CT-Bildgebung (Schichtdicke 5 mm). Baseline-Blutproben (5 mL) wurden für ctDNA-Sequenzierung und CTC-Analysen gesammelt. Die CTC-Anreicherung erfolgte mittels CanPatrol®-Technologie; ctDNA-Mutationen wurden mittels gezielter Sequenzierung (1021 Gene, 1,5 Mbp) identifiziert.
Mutationsanreicherung erfolgte über clusterProfiler (R-Paket) mit GO- und KEGG-Datenbanken. CCA-basierte Fusion integrierte ctDNA- und CTC-Merkmale. Radiomische Merkmale (1218) aus CT-Regionen wurden mittels Pyradiomics extrahiert, Z-standardisiert und varianzreduziert (Schwellenwert 0,010). Feature-Selektion erfolgte über Wilcoxon-Mann-Whitney-Test (p < 0,20) und einflussreiche Kovariaten (C-index >0,50) mittels Cox-Regression.
Progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) wurden deskriptiv analysiert. Aufgrund der Stichprobengröße wurde Leave-one-out-Kreuzvalidierung eingesetzt. Risikoscores wurden mittels Youden-Index kategorisiert. Modellperformance wurde mittels Harrell-C-index und zeitabhängigen ROC-Kurven (AUC) bewertet. Siebzig Patienten wurden eingeschlossen (Details in Supplementär-Tabelle 1).
Es wurden 180 Mutationen identifiziert. GO/KEGG-Anreicherung zeigte 25 Brustkrebs-assoziierte Gene (p = 1,91×10⁻¹⁸; padjust = 3,96×10⁻¹⁶). Bei 950 CTCs dominierten texturale Merkmale. Supplementär-Abbildung 5 zeigt Korrelationen zwischen Radiomik und CTC/ctDNA.
Drei Modelle wurden entwickelt: (1) klinisch, (2) klinisch + CCA, (3) Multi-Omics-Fusion. Für PFS erreichte das Multi-Omics-Modell einen C-index von 0,725 (HR 3,812; 95%-KI 2,245–6,472; p < 0,0001), signifikant besser als andere Modelle (p = 0,0086 bzw. 0,0137). Die 1-/2-/3-Jahres-AUC lag bei 0,866–0,918. Für OS zeigte das Multi-Omics-Modell einen C-index von 0,811 (HR 5,992; 95%-KI 3,145–11,419; p < 0,0001) und AUC 0,815–0,989. Subgruppenanalysen bestätigten die Vorhersagekraft.
Der Therapieerfolg wird durch ein Tumor-Ökosystem moduliert, dessen Multi-Omics-Landschaft maschinell lernbasierte Modelle integrieren können. Bisherige Ansätze vernachlässigten dies häufig. Durch Fortschritte in CTC/ctDNA-Detektion kombiniert diese Studie erstmals Radiomik mit Flüssigbiopsie, um nicht-invasiv umfassende Informationen zu generieren.
Klinisch können solche Modelle das Management von MBC verbessern und Therapiestrategien steuern. Die Tumorprogression lässt sich makroskopisch (klinisch-pathologisch/radiomisch), zellulär (CTCs) und molekular (ctDNA) erfassen. Obwohl CTCs und ctDNA selten parallel analysiert werden, bietet ihre Kombination patientenrelevante Vorteile. Durch optimierte Datenfusion wurde ein präzises Überlebensmodell etabliert, das MBC-Patienten identifiziert, die von palliativer Chemotherapie profitieren.
Limitationen umfassen die kleine Stichprobe und die Notwendigkeit externer Validierung. Dennoch demonstriert die Studie, dass Multi-Omics-Fusionsmodelle mit maschinellem Lernen das Überleben von HER2-negativem MBC präziser vorhersagen als konventionelle klinisch-pathologische Modelle. Dieser Rahmen unterstreicht die Bedeutung datenintegrativer Ansätze für die personalisierte Onkologie.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002625