Multisystembeteiligung bei chinesischen Patienten mit neuromyopathischem Phänotyp der mitochondrialen trifunktionellen Protein-Defizienz
Das mitochondriale trifunktionelle Protein (MTP) ist ein Multienzymkomplex, der eine entscheidende Rolle in der mitochondrialen Beta-Oxidation langkettiger Fettsäuren spielt. Strukturell besteht MTP aus vier Alpha-Untereinheiten (kodiert durch das HADHA-Gen, OMIM 600890) und vier Beta-Untereinheiten (kodiert durch das HADHB-Gen, OMIM 143450). Mutationen in diesen Genen führen zu einer Verminderung der MTP-Aktivität und manifestieren sich in drei klinischen Phänotypen: einem schweren neonatalen, einem hepatisch-infantilen und einem neuromyopathischen Phänotyp mit späterem Beginn. Letzterer gilt als mildeste Form, gekennzeichnet durch Myopathie, sensomotorische Neuropathie und rezidivierende Rhabdomyolyse. Weltweit wurden bisher 33 Fälle dieses Phänotyps beschrieben, darunter nur zwei in China. Dieser Artikel präsentiert drei frühmanifeste chinesische Fälle mit neuromyopathischem Phänotyp, die zusätzlich ZNS-Beteiligung aufwiesen – ein ungewöhnliches Merkmal für diesen Subtyp.
Fallberichte
Patientin 1, eine 13-jährige Tochter nicht konsanguiner Eltern, zeigte leicht verzögerte motorische Meilensteine (freies Gehen mit 21 Monaten) und ab dem fünften Lebensjahr progrediente Gangstörungen und Muskelschwäche. Mit zehn Jahren erfolgte die Vorstellung aufgrund milder mentaler Retardierung und Katarakt. Die Diagnose einer Katarakt erfolgte mit acht Jahren (bilaterale Linsenimplantation). Die Untersuchung ergab distale Schwäche, Areflexie und Strephenopodia. Laborchemisch waren die Kreatinkinase (CK)-Spiegel (>8000 IU/L; Referenz: 45–170 IU/L) und Transaminasen erhöht. Die Acylcarnitin-Analyse zeigte vermindertes freies Carnitin und erhöhte langkettige 3-Hydroxy-Acylcarnitine. Die kraniale CT wies Kalkablagerungen in den Basalganglien und subkortikal (frontoparietal) nach. Das EMG bestätigte neurogene Schädigung, und die Muskelbiopsie (M. biceps brachii) zeigte Fasertypgruppierung sowie Typ-1-Faser-Prädominanz. Genetisch wurde eine homozygote Mutation c.1175C>T (p.A392V) im HADHB-Gen identifiziert. Unter Therapie mit L-Carnitin und langkettig-fettarmer Diät entwickelte sie mit elf Jahren eine einmalige Rhabdomyolyse nach Belastung.
Patientin 2, die jüngere Schwester von Patientin 1, hatte eine milde motorische Entwicklungsverzögerung und belastungsabhängige Symptomatik. Mit vier Jahren bestand eine diskrete Schwäche bei normalem CK-Spiegel. Genetisch wurde die gleiche HADHB-Mutation nachgewiesen. Aufgrund fehlender Therapieadhärenz erlitt sie während eines grippalen Infekts mit fünf Jahren eine Rhabdomyolyse mit letalem Herz-Kreislauf-Versagen trotz Reanimation.
Patientin 3, bereits publiziert mit homozygoter c.739C>T (p.R247C)-HADHB-Mutation, entwickelte ab drei Jahren progrediente Schwäche, HyperCKämie und Infekt-getriggerte Lethargie. Mit acht Jahren erfolgte die MTP-Defizienz-Diagnose. Mit elf Jahren manifestierten sich rezidivierende Rhabdomyolysen (1–3/Jahr). Nach einem fieberhaften Infekt vor zwei Monaten trat eine komatöse respiratorische Insuffizienz auf, die eine nicht-invasive Beatmung erforderte. Aktuell ist sie gehunfähig, bei erhaltener Kognition.
Diskussion
MTP katalysiert die letzten drei Schritte der Beta-Oxidation langkettiger Fettsäuren. Bei MTP-Defizienz führen Stressoren wie Infekte oder Belastung zu Organfunktionsstörungen, insbesondere in energieabhängigen Geweben. Der neuromyopathische Phänotyp betrifft typischerweise Muskel und periphere Nerven. Die hier beschriebenen Fälle zeigten jedoch zusätzlich ZNS- und okuläre Manifestationen: Patientin 1 hatte Basalganglienverkalkungen und Katarakte, obwohl Hypoparathyreoidismus (bisher bei drei MTP-Patienten berichtet) laborchemisch ausgeschlossen wurde. Interessanterweise wiesen japanische Geschwister mit der gleichen A392V-Mutation einen transienten Hypoparathyreoidismus auf. Mutationen in der HADHB-Region (z. B. N389D, F398L) könnten somit auch subklinische endokrine Dysfunktionen bedingen.
Die unterschiedliche Prognose der Schwestern unterstreicht den Einfluss externer Faktoren (Infektionsschwere, Therapieadhärenz). Patientin 2 verstarb an den Folgen einer metabolischen Dekompensation, während Patientin 1 unter strikter Therapie stabil blieb.
Schlussfolgerung
Diese Studie erweitert das klinische Spektrum der neuromyopathischen MTP-Defizienz um multisystemische Beteiligungen (ZNS, möglicherweise Parathyreoidea). Eine frühzeitige Diagnose und strikte Metabolikkontrolle sind entscheidend zur Vermeidung lebensbedrohlicher Komplikationen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000805