Natürliche Killerzellen beim geburtshilflichen Antiphospholipid-Syndrom

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch thrombotische Ereignisse oder geburtshilfliche Komplikationen infolge persistierender Antiphospholipid-Antikörper (aPLs) gekennzeichnet ist. Diese Antikörper umfassen Lupus-Antikoagulanzien, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörper (Anti-β2GPI). Das primäre Zielantigen bei APS ist β2GPI, das an Zellmembranen bindet und Membranrezeptoren sowie nachgeschaltete Signalwege aktiviert. Diese Aktivierung kann zur Stimulation natürlicher Killerzellen (NK-Zellen) beitragen, die geburtshilfliche Komplikationen wie wiederholte Schwangerschaftsverluste (RPL) und Präeklampsie verursachen.

NK-Zellen spielen eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Immuntoleranz während der Schwangerschaft, indem sie die Evasion des Embryos vor dem maternalen Immunsystem ermöglichen. Uterine NK-Zellen (uNK-Zellen) sind insbesondere an der Trophoblasteninvasion und der Remodellierung der Spiralarterien beteiligt, indem sie Zytokine sezernieren, die das immunologische Gleichgewicht an der maternofetalen Grenzfläche regulieren. Störungen in Anzahl, Funktion oder dem Verhältnis zwischen NK-Zellen und anderen Immunzellen können zu pathologischen Schwangerschaften führen. Dieser Review untersucht die Beziehung zwischen NK-Zellen und geburtshilflichem APS unter besonderer Berücksichtigung der Mechanismen von NK-Zell-Dysfunktionen und deren Rolle bei ungünstigen Schwangerschaftsausgängen.

Herkunft und Funktion uteriner NK-Zellen

uNK-Zellen entstehen über drei potenzielle Wege:

1. Transformation peripherer NK-Zellen (pNK-Zellen) in einen uNK-ähnlichen Phänotyp durch deciduale Mikroumgebungsfaktoren wie Galactolektin-9 und TIM-3-Signale.
2. Migration von CD16+ pNK-Zellen in Uterusgewebe, wo Faktoren wie TGF-β ihren Phänotyp modifizieren.
3. Differenzierung von CD34+ CD122+ CD127+-hämatopoetischen Vorläuferzellen in uNK-Zellen durch Interleukin-15 (IL-15) in Koexistenz mit decidualen Stromazellen.

NK-Zellen exprimieren aktivierende (AKRs) und inhibitorische Killerrezeptoren (IKRs), darunter:

• KIRs (z. B. KIR2DL1-3 als IKRs; KIR2DS1 als AKR), die über HLA-C-Bindung die Zytotoxizität regulieren.
• NKG2-Rezeptoren (NKG2D als AKR; NKG2A als IKR).
• NCRs (NKp46, NKp44, NKp30), die toxische Effekte vermitteln.

Ein Gleichgewicht zwischen AKRs und IKRs ist für die Produktion immunmodulatorischer Zytokine (z. B. VEGF) entscheidend. Ein Ungleichgewicht führt zur Sekretion schädlicher Zytokine und damit zu Schwangerschaftskomplikationen.

Rolle von uNK-Zellen in der Schwangerschaft

uNK-Zellen fördern die Trophoblasteninvasion und die Umwandlung der Spiralarterien in weitlumige Gefäße mit niedrigem Blutdruckprofil. Sie sezernieren TGF-β und IL-10, die angiogene Prozesse unterstützen. CD49a+ Eomes+ uNK-Zellen produzieren Wachstumsfaktoren für die embryonale Entwicklung vor Plazentareifung.

NK-Zellen in pathologischen Schwangerschaften

Studien zu pNK-Zellen bei RPL-Patientinnen zeigen widersprüchliche Ergebnisse: Einige berichten erhöhte pNK-Zellzahlen, andere keinen Unterschied. Erhöhte uNK-Zellzahlen korrelieren mit Präeklampsie und fetaler Wachstumsrestriktion. Bei APS-Patientinnen induzieren Anti-β2GPI-Antikörper:

• Hemmung der Trophoblastenautophagie
• Übermäßige Inflammasomaktivierung
• Polarisation von Th-Zellen zu Th17-Zellen
• Produktion proinflammatorischer Zytokine (IFN-γ, TNF-α) durch uNK-Zellen

TNF-α fördert die Proliferation zytotoxischer uNK-Zellen und die Bildung plazentarer Mikrothromben, was RPL begünstigt.

NK-Zellen und anti-Trophoblasten-Aktivität

Entzündungsaktivierte uNK-Zellen können embryonales Gewebe angreifen. In Mausmodellen reduzieren Anti-NKp46-Antikörper oder niedrigdosiertes Rapamycin die uNK-Zell-vermittelte Schädigung durch Modulation von NKG2D/NKp30/NKp46.

Therapeutische Interventionen

• Prednison reduziert uNK-Zellzahlen, verbessert jedoch nicht die Schwangerschaftsprognose.
• Intravenöse Immunglobuline (IVIG) erhöhen die Lebendgeburtenrate bei RPL-Patientinnen durch:
  • Senkung der NK-Zell-Zytotoxizität
  • Hochregulation inhibitorischer Rezeptoren (KIR2DL1-3)
  • Herunterregulation von NKG2A und KIR2DS1

Fazit

Die Aufrechterhaltung des immunologischen Gleichgewichts an der maternofetalen Grenzfläche erfordert eine präzise Regulation von NK-Zellen und Zytokinen. Dysfunktionen der uNK-Zellen tragen maßgeblich zu APS-assoziiertem RPL bei. Weitere Forschung zu spezifischen Signalwegen und immuntherapeutischen Ansätzen ist erforderlich, um gezielte Therapien für APS-Patientinnen zu entwickeln.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001908