Neue compound-heterozygote Varianten im Lektin-Mannose-bindenden-2-ähnlichen Gen bei einem chinesischen Patienten mit autosomal-rezessiver Intelligenzminderung-52 (MRT52) und Phänotyperweiterung
Die autosomal-rezessive Intelligenzminderung-52 (MRT52, OMIM: 616887) ist eine seltene genetische Erkrankung, die erstmals 2016 beschrieben wurde. Sie ist charakterisiert durch globale Entwicklungsverzögerung, schwere intellektuelle Beeinträchtigung (ID), Sprachstörungen und Epilepsie, meist ohne kraniofaziale Dysmorphien. Ursache sind Mutationen im LMAN2L-Gen (OMIM: 609552), das ein transmembranes Protein des endoplasmatischen Retikulums (ER) kodiert. LMAN2L fungiert vermutlich als Cargo-Rezeptor für Glykoproteintransporte, wobei seine genaue Rolle unklar bleibt. Diese Studie beschreibt zwei neue compound-heterozygote Varianten im LMAN2L-Gen bei einer chinesischen Patientin mit MRT52 und erweitert das phänotypische Spektrum der Erkrankung.
Die Probandin war ein 3-jähriges Mädchen mit globaler Wachstumsretardierung, Epilepsie und Hörminderung. Anthropometrische Daten (Größe: 96 cm, Gewicht: 14 kg, Kopfumfang: 46 cm; 25. bis 50. Perzentil) zeigten eine leichte Entwicklungsverzögerung. Klinisch bestanden Hypotonie, stereotype Bewegungen, selbstverletzendes Verhalten und sozialer Rückzug. Die Eltern waren gesund und nicht-konsanguin, ohne Familienanamnese für genetische Störungen.
Die Studie wurde durch die Ethikkommission des West China Second University Hospital genehmigt. Trio-basierte Gesamtexomsequenzierung (trio-WES) und Sanger-Sequenzierung wurden mittels DNA aus peripherem Blut durchgeführt. PCR-Primer für Exon 2 und 8 des LMAN2L-Gens wurden mit Primer Five entworfen.
Die Patientin wurde per Sectio in der 40. SSW mit Normalmaßen (Geburtsgewicht: 3050 g, Länge: 49 cm) geboren. Ein neonataler Hörtest (otoakustische Emissionen) war bilateral pathologisch. Ab dem 2. Lebensmonat traten tonische Anfälle (Dauer: 10 Sekunden) mit multifokalen Sharp Waves im EEG (rechte Okzipital-/Temporalregion) auf. Trotz Antikonvulsiva (Levetiracetam, Kaplan) persistierten Anfälle 2×/Monat. Entwicklungsindizes lagen unter 50. Die MRT des Schädels, Stoffwechseltests und Elektromyographie waren unauffällig. Die Chromosomenanalyse (46,XX) zeigte eine heterozygote 339 kb-Duplikation auf 9p24.1 (VUS).
Die WES identifizierte zwei compound-heterozygote LMAN2L-Varianten (NM_001142292.2):
- c.902del (Exon 8) verursacht eine Frameshift-Mutation mit vorzeitigem Stoppcodon (p.F301Sfs*8).
- c.256C>T (Exon 2) führt zu einer Missense-Mutation (p.R86C). Die Sanger-Sequenzierung bestätigte die paternal vererbte c.902del- und maternale c.256C>T-Variante in trans-Konfiguration.
Das LMAN2L-Protein enthält eine N-terminale Signalsequenz, eine Lektin-ähnliche Kohlenhydrat-Bindedomäne (CRD), eine Transmembrandomäne und ein C-terminales ER-Retentionsmotiv. Die c.902del-Variante in der Transmembrandomäne führt zum Verlust des ER-Retrievalmotivs, essenziell für die Golgi-ER-Zirkulation. Die p.R86C-Mutation in der CRD (konservierte Cysteine, Kalzium-Bindestellen) beeinträchtigt vermutlich die Zuckerbindung. Homologiemodellierungen (SWISS-MODEL) zeigten strukturelle Veränderungen, ProtScale-Analysen eine reduzierte Hydrophobizität.
Gemäß ACMG-Kriterien wurde c.902del als pathogen, c.256C>T als wahrscheinlich pathogen klassifiziert. Bislang sind nur zwei Familien mit LMAN2L-Mutationen beschrieben: 2016 eine pakistanische Familie mit homozygoter Missense-Mutation (p.R53Q) und 2019 eine Familie mit autosomal-dominanter Frameshift-Mutation (p.F358Sfs*16). Die hier beschriebene Patientin zeigt das typische MRT52-Spektrum, erweitert dieses aber durch Hörminderung und Hypotonie.
Zusammenfassend unterstreicht diese Studie die Bedeutung von LMAN2L-Varianten für MRT52 und erweitert das phänotypische und genetische Spektrum. Die Ergebnisse verdeutlichen den Stellenwert genetischer Diagnostik bei neuroentwicklungsbedingten Störungen und bieten Grundlagen für pränatale Diagnostik. Weiterführende Funktionsstudien sind zur Aufklärung der Pathomechanismen erforderlich.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002285