Neue Mutationen im B3GALNT2-Gen als Ursache einer Alpha-Dystroglykanopathie bei chinesischen Patienten
Die Alpha-Dystroglykanopathie (α-DGP) ist ein Subtyp der kongenitalen Muskeldystrophien (CMDs) mit autosomal-rezessiver Vererbung. Die Pathogenese der α-DGP beruht auf Defekten in der posttranslationalen O-Glykosylierung des Alpha-Dystroglykans (α-DG). Das klinische Spektrum reicht von schweren Formen wie dem Walker-Warburg-Syndrom (WWS), der Muskel-Augen-Hirn-Erkrankung (MEB) und der Fukuyama-Muskeldystrophie bis zu milderen Verläufen wie der Gliedergürtelmuskeldystrophie. Das B3GALNT2-Gen kodiert ein Enzym, das für die Synthese einer spezifischen Kohlenhydratstruktur (GalNAc-β-1,3-GlcNAc) essenziell ist. Mutationen in B3GALNT2 wurden mit schweren Krankheitsbildern wie WWS und MEB assoziiert, die mit kurzer Lebenserwartung, Muskelhypotonie, okulären Anomalien und Hirnfehlbildungen einhergehen.
Diese Studie beschreibt zwei chinesische Patientinnen mit compound-heterozygoten Mutationen im B3GALNT2-Gen, die das mutationale und phänotypische Spektrum der α-DGP erweitern. Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission des Peking University First Hospital genehmigt. Von allen Beteiligten lag eine schriftliche Einwilligungserklärung vor.
Patientin 1
Die 2 Jahre und 11 Monate alte Patientin, das zweite Kind gesunder, nicht-konsanguiner Eltern ohne neuromuskuläre Erkrankungen in der Familienanamnese, wurde termingerecht geboren. Mit 10 Monaten zeigte sie reduzierte soziale Interaktion und konnte erst mit 2 Jahren frei stehen. Die Untersuchung mit 13 Monaten ergab einen Kopfumfang von 44,5 cm (<25. Perzentile), proximale Muskelschwäche und abgeschwächte Sehnenreflexe. Zum Studienzeitpunkt konnte sie kurzzeitig selbstständig laufen, wies jedoch einen breitbasigen Gang sowie eine deutliche Entwicklungsverzögerung (Entwicklungsquotient [DQ] 66) auf. Serum-Kreatinkinase (CK), Hör- und Augenbefunde waren unauffällig. Die MRT-Untersuchung des Gehirns (11 Monate) zeigte eine Polymikrogyrie, hyperintense T2-Signale der zerebralen und zerebellären Weißen Substanz, milde Ventrikelerweiterung, Zysten im Kleinhirn sowie Dysplasien von Kleinhirn und Hirnstamm.
Patientin 2
Die 1 Jahr und 9 Monate alte Erstgeborene gesunder Eltern begann mit 8 Monaten Ein- bis Zweiwortsätze zu sprechen, stand mit 1 Jahr mit Unterstützung und lief mit 15 Monaten an der Hand, jedoch ohne weitere Fortschritte. Der Entwicklungsquotient lag bei 57. Die körperliche Untersuchung (17 Monate) ergab einen Kopfumfang von 45 cm (<25. Perzentile), verminderte Muskelkraft und normale Kniereflexe. Die CK-Werte waren auf 565 U/L erhöht (Norm <170 U/L). Die MRT (7 Monate) wies milde T2-Hyperintensitäten der zerebralen Weißen Substanz, eine Kleinhirndysplasie und eine diskrete Ventrikelerweiterung nach.
Genetische Analyse
Mittels Whole-Exome-Sequenzierung wurden bei beiden Patientinnen compound-heterozygote Mutationen im B3GALNT2-Gen identifiziert. Bei Patientin 1 fanden sich die bereits beschriebenen Varianten c.979G>A (p.D327N) und c.1421_c.1423delCTC (p.P474del). Patientin 2 wies die neuartigen Mutationen c.48dupG (p.L17fs) und c.1183G>A (p.G395R) sowie eine Duplikation von 550 kb auf Chromosom 12 (94075229–94625165) auf. Die neuen Varianten wurden gemäß ACMG/AMP-Kriterien als pathogen bzw. wahrscheinlich pathogen eingestuft. Die klinische Bedeutung der Duplikation bleibt unklar.
Klinische Phänotypen und Genotyp-Phänotyp-Korrelation
Beide Patientinnen zeigten früh einsetzende Muskelschwäche, psychomotorische Retardierung, Mikrozephalie und strukturelle Hirnanomalien ohne okuläre Beteiligung. Die Symptomatik war milder als bei klassischem MEB, sodass die Diagnose eines MEB-ähnlichen Phänotyps gestellt wurde.
Die Schwere der Erkrankung korrelierte mit dem Ausmaß der Funktionsbeeinträchtigung des B3GALNT2-Proteins. Die p.P474Del-Mutation (Patientin 1), außerhalb der katalytischen Domäne gelegen, aber evolutionär konserviert, könnte zur klinischen Ausprägung beigetragen haben. Bei Patientin 2 liegen die Mutationen p.G395R (katalytische Domäne) und p.L17fs (Transmembrandomäne) vor, wobei die Frameshift-Mutation vermutlich zu einem truncatierten Protein führt.
Zusammenfassung
Diese Studie beschreibt erstmals chinesische Patientinnen mit neuartigen compound-heterozygoten B3GALNT2-Mutationen, die das Spektrum der α-DGP erweitern. Die klinische Variabilität unterstreicht die Bedeutung funktioneller Analysen zur Aufklärung der molekularen Pathomechanismen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen spezifischer Mutationen auf die Enzymaktivität zu charakterisieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001283