Novelle nicht-synonyme Mutationen von PAX8 in einer Kohorte chinesischer Patienten mit kongenitaler Hypothyreose
Kongenitale Hypothyreose (CH) ist die häufigste endokrine Störung bei Geburt, charakterisiert durch einen Schilddrüsenhormonmangel, der unbehandelt zu schwerer mentaler und Wachstumsretardierung führen kann. Die Inzidenz von CH steigt kontinuierlich, mit berichteten Raten von 1:1400 bis 1:2800 Lebendgeburten. CH lässt sich in zwei Haupttypen unterteilen: kongenitale nicht-strumige Hypothyreose (CHNG) und Schilddrüsendyshormonogenese (TDH). CHNG, das 75–85 % der CH-Fälle ausmacht, entsteht durch Entwicklungs- und Migrationsdefekte der Schilddrüse, die zu Athyreose, Hypoplasie oder Ektopie führen. TDH hingegen resultiert aus genetischen Defekten in Proteinen der Schilddrüsenhormonsynthese und ist mit strumiger Vergrößerung assoziiert.
PAX8, ein Transkriptionsfaktor der PAX-Familie, spielt eine zentrale Rolle in der Schilddrüsenorganogenese und der Expression schilddrüsenspezifischer Gene. Mutationen in PAX8 wurden mit Schilddrüsenkarzinomen, atypischen Adenomen und Dysgenesien assoziiert. Das PAX8-Gen umfasst 63 kb mit 12 Exons und kodiert ein Protein mit einer DNA-bindenden PAX-Domäne. Pathogene Mutationen liegen meist in dieser Domäne und beeinträchtigen die DNA-Bindung, was zu Dysgenesien führt.
Die Prävalenz von PAX8-Mutationen variiert ethnisch stark: In französischen CH-Patienten wurden 8,4 % Mutationen detektiert, in tschechischen nur 0,5 %. In China zeigen regionale Studien Prävalenzen von 2,38 % (Guangxi), 2,73 % (Shanghai) und 1,14 % (Shandong). Diese Studie zielte darauf ab, PAX8-Mutationen in einer chinesischen CH-Kohorte zu identifizieren und ihre Prävalenz zu untersuchen.
Es wurden 105 unabhängige CH-Patienten (40 weiblich, 65 männlich; mittleres Alter 1,8 Jahre) aus vier chinesischen Kliniken eingeschlossen. Die Genom-DNA wurde aus peripherem Blut isoliert und mittels Exomsequenzierung (Hiseq 2000) analysiert. Variantenannotation erfolgte mit BWA, SAM-Tools und ANNOVAR. Funktionelle Vorhersagen nutzten Polyphen-2 und SIFT. Die Auswirkungen auf die TPO-Transkription wurden mittels Luciferase-Reporter-Assays untersucht.
Drei PAX8-Mutationen wurden bei vier Probanden identifiziert: Die Variante rs189229644 (unklare Signifikanz) trat bei zwei Patienten auf. Zwei neuartige Missense-Mutationen, c.275T>C (p.Ile92Thr) und c.398G>A (p.Arg133Gln), fehlten in der 1000-Genome-, ExAC- und GO-ESP-Datenbank sowie bei 347 gesunden Kontrollen. Funktionelle Analysen zeigten, dass beide Mutationen die TPO-Transkriptionsaktivität von PAX8 reduzierten, was ihre Pathogenität bei CHNG2 unterstreicht.
Der Patient mit c.275T>C (männlich, 41 Schwangerschaftswochen, Geburtsgewicht 3200 g, Länge 52 cm) wies ein TSH >100 mU/mL und FT4 6,2 pmol/L auf. Die Patientin mit c.398G>A (weiblich, 38 Wochen, 12.000 g, 85 cm) hatte TSH 97,1 mU/mL und FT4 3,1 pmol/L. Multiple Sequenzalignments zeigten, dass Ile92 und Arg133 hochkonserviert sind. Luciferase-Assays bestätigten die verminderte transkriptionelle Aktivität beider Mutationen.
Eine Metaanalyse chinesischer Studien ergab eine durchschnittliche PAX8-Mutationshäufigkeit von 1,74 % (21/1209), vergleichbar mit europäischen Kohorten (1,0 %; 0–3,4 %). Die regionale Variabilität in China unterstreicht die Notwendigkeit populationsspezifischer Screenings.
Zusammenfassend identifizierte diese Studie zwei neuartige PAX8-Mutationen in chinesischen CH-Patienten, die die TPO-Transkription beeinträchtigen. Die Mutationsprävalenz von 1,90 % in dieser Kohorte entspricht früheren Berichten. Die Ergebnisse betonen die Bedeutung genetischer Screenings und funktioneller Analysen zur Aufklärung der CH-Pathogenese.