Off-Label-Use von Arzneimitteln bei Kindern: Ein Scoping Review

Off-Label-Use von Arzneimitteln bei Kindern im letzten Jahrzehnt: Ein Scoping Review

Der Off-Label-Use (OLDU) von Arzneimitteln in der Pädiatrie stellt nach wie vor eine globale Herausforderung im Gesundheitswesen dar. OLDU, definiert als die Verordnung von Medikamenten außerhalb ihrer zugelassenen Altersgruppe, Indikation, Dosierung, Darreichungsform oder Applikationsroute, ist bei Kindern besonders verbreitet. Ursächlich hierfür ist der historische Mangel an pädiatrischen klinischen Studien und Zulassungsangaben. Dieser Scoping Review analysiert Umfang, Charakteristika und Implikationen der OLDU-Forschung im Zeitraum 2010–2020. Daten aus 514 Studien wurden zusammengeführt, um Trends, Wissenslücken und zukünftige Prioritäten zu identifizieren.

Methodik und Rahmen

Die Review folgte den PRISMA-ScR-Leitlinien (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses extension for Scoping Reviews). Eine umfassende Suche in sechs Datenbanken (Medline, Web of Science, Cochrane Library, Embase, China National Knowledge Infrastructure [CNKI], Wanfang Data) ergab 1.203 Einträge. Nach Deduplizierung und Screening verblieben 514 Studien, darunter Verschreibungsanalysen, Umfragen, Fallberichte, systematische Reviews und Politikempfehlungen. Ausgeschlossen wurden Studien zu traditioneller chinesischer Medizin, Medizinprodukten oder unzureichend detaillierten Berichten.

Zeitliche und regionale Trends

Das Forschungsvolumen zum pädiatrischen OLDU stieg im Laufe des Jahrzehnts signifikant an, mit einem deutlichen Anstieg zwischen 2010 und 2015. Bis 2020 hatte sich die jährliche Publikationsrate im Vergleich zu 2010 fast verdreifacht. Geografisch dominierten Asien (39,3 %) und Europa (32,7 %) die Forschungsaktivitäten. Afrika und Südamerika trugen lediglich 5,6 % bei, was auf regionale Ungleichheiten in der Ressourcenverteilung hinweist.

Studienarten und Forschungsthemen

Umfragebasierte Studien stellten die Mehrheit dar (50,8 %, n = 261) und gliederten sich in drei Subtypen:

1. Verschreibungsanalysen: Diese quantifizierten die OLDU-Prävalenz in verschiedenen Settings (ambulant, stationär, Primärversorgung) anhand von Verordnungsdaten oder nationalen Gesundheitsdatenbanken. Die Prävalenz variierte stark (11–93 %), beeinflusst durch Fachgebiet, geografische Lage und Patientendemografie. Neonatologische und pädiatrische Intensivstationen verzeichneten die höchsten Raten aufgrund limitierter Therapieoptionen.
2. Wahrnehmungsstudien: Hier wurde das Bewusstsein von Akteuren gegenüber OLDU untersucht. Pädiater zeigten größere Kenntnisse als Apotheker oder Pflegekräfte, die ihr Wissen oft durch klinische Praxis erwarben. 85 % der Eltern äußerten den Wunsch, über Off-Label-Use informiert zu werden.
3. Monitoring unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW): Elf Studien untersuchten den Zusammenhang zwischen OLDU und UAW. Sieben fanden eine signifikante Assoziation, vier keinen kausalen Zusammenhang, was den Bedarf an pädiatrischen Pharmakovigilanzsystemen unterstreicht.

Kongressabstracts (15,2 %, n = 78) und Literaturreviews (12,3 %, n = 63) waren weitere Studienformen. Nur neun systematische Reviews und eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) wurden identifiziert. Die RCT evaluierte Enalapril versus Placebo bei Säuglingen mit Ein-Kammer-Herzphysiologie und illustrierte die ethischen und logistischen Hürden pädiatrischer Studien.

Zentrale Forschungsthemen

Sechs Hauptthemen wurden adressiert:

1. Epidemiologie des OLDU: 56,2 % (n = 289) der Studien dokumentierten Prävalenz und Trends. Beispielsweise ergab eine US-Studie 41,2 Millionen jährliche Off-Label-Verordnungen, vorrangig Antipsychotika und Antibiotika.
2. Wirksamkeit und Sicherheit: 23,0 % (n = 118) evaluierten Therapieergebnisse. Fallberichte beschrieben erfolgreiche Anwendungen (z. B. Propranolol bei infantilen Hämangiomen), während Kohortenstudien gemischte Ergebnisse z. B. für Antidepressiva bei Jugendlichen zeigten.
3. Politik und Advocacy: 8,9 % (n = 46) forderten Reformen. Vier Leitlinien – darunter Empfehlungen der American Academy of Pediatrics und der European Academy of Paediatrics – betonten Anreize für pädiatrische Studien, standardisierte Aufklärungsprotokolle und UAW-Meldesysteme.
4. Stakeholder-Perspektiven: Umfragen unter 3.200 Gesundheitsfachkräften offenbarten Bedenken hinsichtlich Haftung (68 %), unzureichender Evidenz (57 %) und Dosierungsleitlinien (49 %). Eltern unterstützten OLDU bei Therapienotwendigkeit, trotz Risikosorgen.
5. Substanzspezifische Analysen: Psychopharmaka (18,6 %, n = 34), Zytostatika (12,0 %, n = 22) und Antimikrobiotika (9,3 %, n = 17) waren die am häufigsten untersuchten Klassen. Antipsychotika wurden zu 36–93,2 % off-label bei ADHS und Schlafstörungen verordnet.
6. Multidisziplinäre Zusammenarbeit: Nur 3,1 % (n = 15) der Studien involvierten multidisziplinäre Teams, die jedoch häufiger Leitlinien oder Politikempfehlungen generierten.

Stakeholder-Einbindung und Autorschaft

Apotheker leiteten 44,6 % (n = 229) der Studien, gefolgt von Pädiatern (22,4 %, n = 115). Kooperationen zwischen Pädiatern und Apothekern umfassten 5,1 % (n = 26). Beiträge internationaler Organisationen (FDA, CDC) fokussierten auf regulatorische Rahmen (9,5 %, n = 49).

Implikationen und zukünftige Prioritäten

Die Review identifiziert vier Kernherausforderungen:

1. Evidenzlücken: Beobachtungsstudien dominieren; RCTs und pragmatische Studien – insbesondere zu Psychopharmaka, Biologika und Antiinfektiva – sind dringend erforderlich.
2. Leitlinienumsetzung: Mangelndes Bewusstsein und Arbeitsablaufbarrieren limitieren die Anwendung vorhandener Leitlinien. Integration von OLDU-Protokollen in elektronische Patientenakten könnte die Adhärenz verbessern.
3. Gesundheitsgerechtigkeit: Regionale Disparitäten spiegeln Ungleichheiten in Arzneimittelzugang und regulatorischer Aufsicht wider. Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen benötigen Unterstützung beim Aufbau von Pharmakovigilanzsystemen und Ethikkommissionen.
4. Patientenzentrierte Versorgung: Kinder und Jugendliche sind selten in OLDU-Entscheidungen einbezogen. Entwicklungsgerechte Aufklärungsmaterialien und Partizipationsmechanismen könnten ihre Rolle stärken.

Fazit

Diese Synthese zeigt Fortschritte, aber auch anhaltende Defizite in der pädiatrischen OLDU-Forschung. Trotz zunehmender Exploration von Therapieergebnissen und Stakeholder-Perspektiven bedarf es koordinierter Maßnahmen in Forschung, Politik und Praxis. Prioritäre Ziele umfassen hochwertige Studien, multidisziplinäre Partnerschaften und die Stärkung patientenzentrierter Ansätze, um eine sichere, wirksame und gerechte Pharmakotherapie für Kinder weltweit zu gewährleisten.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001991