Pharmakokinetik und Bioäquivalenzbewertung von Lenalidomid bei chinesischen Patienten mit multiplem Myelom
Das multiple Myelom (MM) ist eine systemische Neoplasie, die trotz therapeutischer Fortschritte unheilbar bleibt. Die Erstlinientherapie ist für MM-Patienten entscheidend, da viele das Stadium nicht überleben. Lenalidomid (Handelsname Revlimid®) ist ein Erstlinienmedikament für MM und wird aufgrund seiner Wirksamkeit häufig eingesetzt. Allerdings liegen nur begrenzte pharmakokinetische (PK-)Daten zu Lenalidomid bei chinesischen MM-Patienten vor, da die meisten PK-Studien an jungen, gesunden Probanden durchgeführt wurden. Diese Studie zielte darauf ab, die PK und Bioäquivalenz eines generischen Lenalidomid-10-mg-Kapsels (Testpräparat) der Chongqing LUMMY Pharmaceutical Co., Ltd., mit der Referenzformulierung Revlimid® 10 mg (Referenzpräparat) bei chinesischen MM-Patienten zu vergleichen, um eine kostengünstige Alternative zum Markenpräparat zu evaluieren.
Studiendesign und Methodik
Es handelte sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, zweizeitige Cross-Over-Studie mit zwei Sequenzen. Die Patienten wurden landesweit rekrutiert und randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt: Gruppe A (Test-Referenz) und Gruppe B (Referenz-Test). Jeder Teilnehmer erhielt zunächst das Test- oder Referenzpräparat, gefolgt von einer 3-tägigen Auswaschphase vor dem Wechsel zum anderen Präparat. Die Studie folgte den ICH-GCP-Richtlinien und der Deklaration von Helsinki. Das Protokoll wurde von den Ethikkommissionen des West China Hospital der Sichuan University und des First Affiliated Hospital der Army Medical University genehmigt. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einwilligung.
Die Verabreichung erfolgte nüchtern (≥10 Stunden) mit 200 ml Wasser. Blutproben wurden zu festgelegten Zeitpunkten (0,34; 0,67; 1,00; 1,50; 2,00; 3,00; 4,00; 6,00; 8,00; 12,00; 24,00 Stunden post-Dosis) entnommen. Nebenwirkungen (AEs) wurden überwacht. Eingeschlossen wurden 50 MM-Patienten (neu diagnostiziert oder nach Chemotherapie ≥7 Halbwertszeiten). Von diesen absolvierten 39 Patienten die Studie ohne Abbruch.
Patientenmerkmale
Das mittlere Alter der Teilnehmer lag bei 53,40 ± 7,43 Jahren (18–70 Jahre). Die mittlere Körpergröße, das Gewicht und der BMI betrugen 160,00 ± 9,00 cm, 60,86 ± 8,78 kg bzw. 23,63 ± 1,95 kg/m². Einschlusskriterien umfassten eine Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, ALT/AST ≤2,5-facher oberer Normwert (ULN), Gesamtbilirubin ≤1,5-facher ULN, Hämoglobin ≥80 g/l, Neutrophilenwert ≥1500 Zellen/mm³ und Thrombozyten ≥80.000/mm³. Ausgeschlossen wurden Schwangere, Stillende sowie Patienten mit aktiven Herzerkrankungen, Malabsorption, Thrombose/Embolie (letzte 12 Monate), Harnwegsobstruktion, Allergien oder Neuropathie ≥2.
Pharmakokinetische Analyse
Die Plasmaspiegel von Lenalidomid wurden mittels UHPLC-MS/MS bestimmt (linearer Bereich: 1,0–500 ng/ml). Die Retentionszeiten für Lenalidomid und den internen Standard (Trimethoprim) betrugen 1,1 bzw. 1,3 Minuten. Cmax und tmax wurden direkt aus den Daten abgeleitet. Weitere PK-Parameter (AUC(0–t), AUC(0–∞), t1/2, Ke, V1/F, CL/F, MRT(0–t)) wurden mittels statistischer Momentenmethode (Phoenix WinNonlin 6.1) berechnet.
Ergebnisse und Diskussion
Die mittleren Plasma-Zeit-Kurven beider Formulierungen waren nahezu identisch. Unter Nüchternbedingungen lagen die Cmax-Werte bei 230,44 ± 59,72 ng/ml (Test) bzw. 235,70 ± 70,40 ng/ml (Referenz), jeweils erreicht innerhalb von 1 Stunde. Die Halbwertszeit betrug ≈3 Stunden. Die AUC(0–t)-Werte waren 828,62 ± 201,79 ng·h/ml (Test) vs. 856,58 ± 235,51 ng·h/ml (Referenz), die AUC(0–∞)-Werte 845,54 ± 200,08 ng·h/ml vs. 873,09 ± 235,53 ng·h/ml. Die 90%-Konfidenzintervalle (KI) für Cmax, AUC(0–t) und AUC(0–∞) lagen bei 92,40–106,30%, 94,98–100,16% bzw. 95,20–100,17% – innerhalb der Bioäquivalenzkriterien (80–125%).
Vergleich mit japanischen Patienten
Signifikante PK-Unterschiede zeigten sich zwischen chinesischen und japanischen MM-Patienten. In einer japanischen Studie (rezidiviertes/refraktäres MM) lagen Cmax, AUC(0–t) und AUC(0–∞) bei 315 ng/ml, 962 ng·h/ml bzw. 1037 ng·h/ml – höher als in China. Dies könnte auf das höhere Durchschnittsalter (64 vs. 53 Jahre) zurückgeführt werden. Eine lineare Regressionsanalyse zeigte eine positive Korrelation zwischen Alter und AUC(0–∞), was auf eine erhöhte Plasmaspiegel-Exposition bei älteren Patienten hinweist. Dies legt eine Dosisreduktion bei Senioren nahe.
Sicherheit und Nebenwirkungen
Bei 9 Patienten (23,07%) traten 11 AEs auf: erhöhte D-Dimer-Spiegel (4), Leukopenie (2), Neutropenie (2) und Fieber (1). Ein Blutzuckeranstieg und ein schweres AE (Fieber, unabhängig von der Studie) wurden dokumentiert. Der letztgenannte Patient (spätes MM-Stadium) verstarb zwei Monate post-Therapie. Beide Formulierungen wurden gut vertragen; die AEs entsprachen bisherigen Berichten.
Schlussfolgerung
Die generische Lenalidomid-10-mg-Kapsel zeigte vergleichbare PK-Profile und Bioäquivalenz zum Referenzpräparat bei chinesischen MM-Patienten. Die Ergebnisse unterstützen den Einsatz der kostengünstigen Alternative. Zudem unterstreicht die Studie die Notwendigkeit einer altersabhängigen Dosisanpassung, um Toxizitäten bei älteren Patienten zu minimieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001695