Polygener Score: Ein Anker für den gesamten Lebensverlauf
Die Fertigstellung des ersten Entwurfs der menschlichen Genomsequenz im Jahr 2001, gefolgt von einer nahezu vollständigen Sequenz im Jahr 2004, markierte einen Meilenstein in der genetischen Forschung. Ein Hauptziel dieser Errungenschaft war die Aufdeckung der genetischen Grundlagen menschlicher Erkrankungen, um rationale Diagnostik und Therapien zu entwickeln. In den letzten zwei Jahrzehnten haben genomweite Assoziationsstudien (GWAS) über 420.000 Loci identifiziert, die mit Hunderten von Phänotypen assoziiert sind. Diese Studien zeigten, dass für jeden Phänotyp zahlreiche genetische Loci mit kleinen Effekten verantwortlich sind. In der Aggregation erklären diese Loci jedoch einen signifikanten Anteil der phänotypischen Varianz in der Allgemeinbevölkerung. Diese aggregierten genetischen Effekte werden durch polygene Scores (PGS), auch polygene Risikoscores (PRS) oder genetische/genomische Risikoscores (GRS) quantifiziert. PGS haben sich als leistungsstarkes Instrument etabliert, um die genetische Prädisposition für verschiedene Phänotypen, einschließlich Krankheiten und Merkmale, vorherzusagen.
Die Erstellung von PGS umfasst die Kombination der Effekte relevanter genetischer Loci zu einem einzigen Indikator. Obwohl unterschiedliche Methoden vorgeschlagen wurden, heben aktuelle Reviews gemeinsame Prinzipien und Berichtsstandards hervor. Wie der PGS-Katalog (www.PGSCatalog.org) dokumentiert, wurden bis heute über 2.600 PGS entwickelt. Diese Scores zeigen prädiktive Fähigkeiten für phänotypische Variationen über den gesamten Lebensverlauf und ermöglichen so die Translation von GWAS-Ergebnissen in die klinische Praxis. PGS eignen sich insbesondere zur Vorhersage vererbbarer Merkmale und chronischer nicht übertragbarer Erkrankungen wie Krebs, Diabetes, chronischen Atemwegserkrankungen und psychiatrischen Störungen.
Beispielsweise konstruierten Dai et al. den PRS-19 für Lungenkrebs, während Jin et al. den PRS-112 für Magenkrebs entwickelten. Beide Scores basierten auf Metaanalysen großer GWAS-Kohorten in der chinesischen Bevölkerung. In unabhängigen prospektiven Kohorten validiert, erwiesen sich diese PGS als effektiv zur Identifizierung Hochrisikoindividuen. Solche Ansätze sind essenziell, um Bevölkerungsgruppen in Risikokategorien zu stratifizieren und gezielte Präventionsmaßnahmen oder angepasste Screening-Strategien zu ermöglichen. Aktuelle klinische Studien untersuchen zudem den Nutzen einer individualisierten Risikostratifikation mittels PGS, insbesondere für Brust- und Darmkrebs. Neben der Risikovorhersage könnten PGS künftig in der Prognoseabschätzung, Patientenselektion für Therapien oder der Identifizierung von Drug Targets Anwendung finden. Eine Studie zeigte beispielsweise, dass ein PGS mit 27 Varianten das Risiko für koronare Herzerkrankungen vorhersagt und dass Statine bei genetisch Hochrisikopersonen einen größeren absoluten Risikoreduktionseffekt aufweisen.
Die Anwendung von PGS beschränkt sich nicht auf adulte Erkrankungen. Frühe Wachstumsmerkmale wie das Geburtsgewicht weisen ebenfalls Assoziationen mit genetischen Varianten auf. Die Unterscheidung zwischen direkten fetalen und indirekten maternalen genetischen Effekten bleibt jedoch komplex. Familienbasierte GWAS nutzen elterliche Genotypen als Kontrollen, um direkte und indirekte Effekte zu trennen. Juliusdottir et al. analysierten Geburtsgewichtsdaten in Eltern-Kind-Trios und fanden keine paternalen Einflussloci. Stattdessen erhöhten maternalen Glukose-assoziierte Allele das Geburtsgewicht, während fetale Blutdruck-assoziierte Allele es reduzierten. Dieser Trio-Ansatz ermöglicht präzise Phasenbestimmungen und die Aufklärung parent-of-origin-Effekte.
In jüngster Zeit werden PGS im Kontext der In-vitro-Fertilisation (IVF) zur Embryoselektion eingesetzt. Anders als die Präimplantationsdiagnostik (PID), die monogene Erkrankungen vermeiden soll, zielt die Embryoselektion mittels PGS (ESPS) auf komplexe Erkrankungen (z. B. Typ-2-Diabetes, Prostatakrebs) oder nicht-klinische Phänotypen (z. B. kognitive Fähigkeiten). Kritikpunkte an ESPS umfassen die begrenzte Risikoreduktion in einzelnen Familien, unerwünschte Pleiotropie-Effekte und ethische Bedenken hinsichtlich demografischer Verzerrungen und sozialer Ungleichheit. Zukünftig könnte ESPS bei extremen PRS-Werten, vergleichbar mit monogenen Mutationen, oder für seltene hochpenetrante Varianten mit klarer biologischer Funktion erwogen werden, sofern rechtliche und ethische Rahmenbedingungen adressiert werden.
Trotz der Fortschritte steht die Quantifizierung genetischer Prädisposition mittels PGS noch am Anfang. Zukünftige Studien müssen seltene und低频e Varianten sowie populationsspezifische Effekte erfassen. GWAS mit Vollgenomsequenzierung können hier neue Varianten identifizieren, wie Wang et al. durch die Analyse seltener pathogener Varianten in Krebsgenen zeigten. Zudem müssen GWAS in nicht-europäischen Populationen sowie klinische Validierungsstudien in prospektiven Kohorten und randomisierten Trials vorangetrieben werden. Familienbasierte GWAS bleiben entscheidend, um frühe Phänotypen mit späteren Erkrankungen zu verknüpfen.
Zusammenfassend bieten polygene Scores ein transformatives Werkzeug für die genetische Forschung und klinische Praxis. Durch die Aggregation genetischer Effekte ermöglichen sie quantitative Risikoprofile für phänotypische Merkmale über die Lebensspanne. Herausforderungen wie die Diversität in Studienpopulationen, die Integration seltener Varianten und die klinische Validierung müssen jedoch adressiert werden. Mit Fortschritten in diesen Bereichen könnten PGS die personalisierte Medizin revolutionieren und Einblicke in die genetische Architektur von Krankheiten liefern.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002648