Potentielle Biomarker zur Diagnose und Krankheitsbewertung der idiopathischen Lungenfibrose

Potentielle Biomarker zur Diagnose und Krankheitsbewertung der idiopathischen Lungenfibrose

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische, fortschreitende Lungenerkrankung, die durch eine progressive Lungenfibrogenese und histologische Merkmale einer üblichen interstitiellen Pneumonie (UIP) gekennzeichnet ist. Die Erkrankung hat eine schlechte Prognose, mit einer medianen Überlebenszeit von 3 bis 5 Jahren nach der Diagnose. Die IPF zeigt ein Spektrum von Krankheitsverläufen, von langsam fortschreitend bis hin zu rascher Verschlechterung, was die Differentialdiagnose erschwert. Während die hochauflösende Computertomographie (HRCT) und die Lungenbiopsie häufig zur Diagnose verwendet werden, haben diese Methoden Limitationen, insbesondere bei der Unterscheidung der IPF von anderen interstitiellen Lungenerkrankungen (ILDs) wie der chronischen Hypersensitivitätspneumonitis (cHP) und der mit Bindegewebserkrankungen assoziierten ILD (CTD-ILD). Daher besteht ein dringender Bedarf an Biomarkern, die sensitiv, spezifisch und einfach anzuwenden sind, um die Diagnose und Bewertung der IPF zu verbessern.

Diese Übersichtsarbeit fasst über 100 Biomarker zusammen, die in Serum, bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit (BALF), Lungengewebe und Sputum identifiziert wurden. Diese Biomarker werden in sechs funktionelle Gruppen kategorisiert: (1) differenziell exprimierte Biomarker bei IPF im Vergleich zu gesunden Kontrollen (HCs), (2) Biomarker, die IPF von anderen Arten von ILD unterscheiden, (3) Biomarker, die eine akute Exazerbation der IPF (AE-IPF) von einer stabilen Erkrankung unterscheiden, (4) Biomarker, die das Fortschreiten der Krankheit vorhersagen, (5) Biomarker, die mit dem Schweregrad der Erkrankung zusammenhängen, und (6) Biomarker, die mit der Behandlung zusammenhängen. Die Übersichtsarbeit hebt den klinischen Wert dieser Biomarker hervor, um die Genauigkeit und Sensitivität der IPF-Diagnose und Krankheitsbewertung zu verbessern.

Differenziell exprimierte Biomarker bei IPF im Vergleich zu gesunden Kontrollen

Die Pathogenese der IPF umfasst multiple Ungleichgewichte, einschließlich Dysfunktion der alveolären Epithelzellen (AEC), Fibrogenese, Remodellierung der extrazellulären Matrix (ECM), Immun dysregulation und Entzündung. Diese Prozesse spiegeln sich in den Biomarkern wider, die bei IPF-Patienten im Vergleich zu HCs differenziell exprimiert werden.

Marker für die Dysfunktion der alveolären Epithelzellen

1. Krebs von den Lungen-6 (KL-6): KL-6 ist ein Glykoprotein, das auf der Oberfläche von Typ-II-AECs exprimiert wird. Die Serum- und Sputumspiegel von KL-6 sind bei IPF-Patienten signifikant höher als bei HCs. Die optimalen Cut-off-Werte für Serum-KL-6 zur Unterscheidung von IPF und HCs betragen 476 U/mL und 398 U/mL. KL-6 hat chemotaktische und antiapoptotische Effekte auf Fibroblasten, was auf seine Rolle in der Fibrogenese hinweist.

2. Surfactant-Proteine (SP-A und SP-D): SP-A und SP-D werden von Typ-II-AECs produziert und sind am Lungen-Surfactant-Stoffwechsel beteiligt. Die Serumspiegel von SP-A und SP-D sind bei IPF-Patienten erhöht, mit Cut-off-Werten von 45 ng/mL bzw. 110 ng/mL. SP-A ist auch in BALF und Lungengewebe hochreguliert, während die Expression von SP-D im Lungengewebe herunterreguliert ist.

3. Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE): RAGE ist ein Marker für Verletzung und Proliferation von Typ-I-AECs. Die Serum- und Lungengewebespiegel von RAGE sind bei IPF-Patienten signifikant höher als bei HCs.

4. Haptoglobin: Haptoglobin, ein Hämoglobin-Scavenger, hat antioxidative und immunmodulatorische Effekte. Die Serumspiegel von Haptoglobin sind bei IPF-Patienten niedriger als bei HCs.

5. Mucin 5B (MUC5B): MUC5B ist in den Lungen von IPF-Patienten hochreguliert, insbesondere in den distalen Atemwegen. Seine Überexpression wird durch einen Einzelnukleotid-Polymorphismus im MUC5B-Gen angetrieben.

6. Serum Amyloid A (SAA): Die SAA-Spiegel sind bei IPF-Patienten signifikant höher, mit einem Cut-off-Wert von 6067 ng/mL. SAA induziert die Überproduktion von Matrixmetalloproteinasen (MMPs), was zur ECM-Remodellierung beiträgt.

7. Caspase-cleaved Cytokeratin-18 (cCK-18): cCK-18, ein Marker für AEC-Apoptose, ist im Serum und im alveolären Epithel von IPF-Patienten erhöht.

8. Mac-2-binding Protein (M2BP): Die M2BP-Spiegel sind bei IPF-Patienten höher und sind durch Interaktionen mit Galectin-3 mit der Fibrogenese assoziiert.

9. Club Cell Protein 16 (CC16): CC16, ein antiinflammatorisches Protein, ist im Serum und in der BALF von IPF-Patienten erhöht, mit einem Cut-off-Wert von 41 ng/mL.

10. Onkomarker: Biomarker wie Carbohydrat-Antigen 153 (CA153), Cytokeratin 19 (CK19) und Carcinoembryonales Antigen (CEA) sind bei IPF-Patienten erhöht und reflektieren eine abnormale AEC-Proliferation.

Marker für Fibrogenese und ECM-Remodellierung

1. Matrixmetalloproteinasen (MMPs): MMPs, einschließlich MMP1, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10 und MMP28, sind bei IPF-Patienten hochreguliert. MMP7 hat insbesondere einen Serum-Cut-off-Wert von 6 ng/mL und ist mit dem Fortschreiten der Krankheit assoziiert.

2. Periostin (POSTN): Die POSTN-Spiegel sind im Serum und im Lungengewebe von IPF-Patienten erhöht, mit einem Cut-off-Wert von 77 ng/mL. POSTN fördert die Fibrose durch Stimulation von inflammatorischen Zytokinen und Myofibroblasten-Differenzierung.

3. Osteopontin (OPN): OPN ist im Serum, in der BALF und im Lungengewebe von IPF-Patienten hochreguliert und ist mit der Migration und Adhäsion von Fibroblasten assoziiert.

4. Alpha-Actin-2 (ACTA-2): ACTA-2 ist in den Lungen von IPF-Patienten überexprimiert und reflektiert die Myofibroblasten-Differenzierung und ECM-Remodellierung.

5. Follistatin (FST), Fibulin-1 (FBLN-1) und Syndecan 2 (SDC2): Diese Marker sind bei IPF-Patienten hochreguliert und sind mit Fibrogenese und ECM-Ablagerung assoziiert.

Marker für Immun dysregulation/-regulation

1. YKL-40: Die YKL-40-Spiegel sind im Serum und in der BALF von IPF-Patienten erhöht und sind mit der Remodellierung des Lungengewebes assoziiert.

2. Programmed Cell Death-1 (PD-1): PD-1 ist in CD4+ T-Zellen von IPF-Patienten hochreguliert und fördert die Fibrose durch STAT3-vermittelte Zytokinproduktion.

3. S100-Proteine (S100A6, S100A9, S100A12): Diese Proteine sind bei IPF-Patienten hochreguliert und sind mit der Rekrutierung von Neutrophilen und der Proliferation von Fibroblasten assoziiert.

4. Toll-like Receptor 9 (TLR9): TLR9 ist im Lungengewebe von IPF-Patienten hochreguliert und fördert die Myofibroblasten-Differenzierung.

5. Galectine (Gal-1 und Gal-3): Gal-1 und Gal-3 sind in der BALF von IPF-Patienten erhöht und tragen durch Makrophagen-Polarisierung und Fibroblasten-Aktivierung zur Fibrose bei.

6. Defensine, Heme Oxygenase-1 (HO-1) und Cystatin C: Diese Marker sind bei IPF-Patienten hochreguliert und sind mit Entzündung und Fibrose assoziiert.

7. αvβ6-Integrin: αvβ6-Integrin ist im Lungengewebe von IPF-Patienten hochreguliert und aktiviert TGF-β1, einen wichtigen profibrotischen Mediator.

8. Anti-Hitzeschockprotein 70 (Anti-HSP70): Anti-HSP70-Autoantikörper sind bei IPF-Patienten häufiger und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert.

Entzündungsmarker

1. Chemokine: Chemokine wie CXCL8, CXCL10, CXCL13, CXCL14, CCL2, CCL3, CCL4, CCL16, CCL18 und CCL24 sind bei IPF-Patienten erhöht und sind mit Entzündung und Fibrose assoziiert.

2. Interleukine: IL-4, IL-6, IL-10 und IL-15 sind bei IPF-Patienten dysreguliert und tragen zu Entzündung und Fibrose bei.

3. Adhäsionsmoleküle: ICAM1, ICAM2, ICAM5 und E-Selectin sind bei IPF-Patienten erhöht und sind mit der Rekrutierung von Lymphozyten und Entzündung assoziiert.

4. Insulin-like Growth Factor-binding Proteins (IGFBPs): IGFBP-1, IGFBP-2, IGFBP-3, IGFBP-5 und IGFBP-6 sind bei IPF-Patienten hochreguliert und sind mit Fibrose und ECM-Ablagerung assoziiert.

5. Wachstumsfaktoren: Wachstumsfaktoren wie IGF-1, IGF-2, PDGFA, VEGF, M-CSF, bFGF und PLGF sind bei IPF-Patienten dysreguliert und sind mit der Proliferation von Fibroblasten und Fibrose assoziiert.

6. Hitzeschockproteine (HSPs): HSP27, HSP70, HSP90α und HSP90β sind bei IPF-Patienten hochreguliert und sind mit der Differenzierung von Fibroblasten und Fibrose assoziiert.

7. CD-Marker: CD11b, CD16a, CD18, CD32a, CD66d, CD87, CD133 und CD163 sind bei IPF-Patienten dysreguliert und sind mit Immun dysregulation und Fibrose assoziiert.

8. Enzyme: Lactatdehydrogenase (LDH), Napsin A, Peroxiredoxin 4 (PRDX4) und A Disintegrin and Metalloproteinase 17 (ADAM17) sind bei IPF-Patienten erhöht und sind mit Entzündung und Fibrose assoziiert.

Spezifische Biomarker für IPF

Mehrere Biomarker sind spezifisch für IPF und können sie von anderen ILDs unterscheiden. Dazu gehören MMP1, MMP2, MMP7, POSTN, OPN, ACTA-2, IGFBP-5 und Prominin-1. Die Serumspiegel von SP-D (>31 ng/mL), MMP7 (>1,75 ng/mL) und OPN (>6 ng/mL) sind besonders nützlich, um IPF von anderen idiopathischen ILDs zu unterscheiden. MMP28 im Serum kann IPF von cHP und CTD-ILD unterscheiden.

Biomarker zur Unterscheidung von AE-IPF und stabiler IPF

Die akute Exazerbation der IPF (AE-IPF) ist durch eine rasche klinische Verschlechterung und neue radiologische Abnormalitäten gekennzeichnet. Biomarker wie KL-6, SP-A, SP-D, Haptoglobin, S100A9, α-Defensin, CXCL8, CXCL13, CCL2, CCL18, CCL22, IL-6, LTBP2 und HMGB1 sind bei AE-IPF erhöht und können helfen, sie von stabiler IPF zu unterscheiden.

Biomarker zur Vorhersage des Krankheitsfortschritts

Das Fortschreiten der Krankheit bei IPF ist definiert durch einen Rückgang der Lungenfunktion, vermehrte Honigwabenbildung in der HRCT, respiratorische Krankenhausaufenthalte, AE-IPF, Lungentransplantation oder Mortalität. Biomarker wie KL-6, SP-A, SP-D, RAGE, M2BP, CEA, MMP3, MMP7, MMP10, MMP28, POSTN, YKL-40, S100A12, anti-HSP70, TLR9, αvβ6-Integrin, CXCL8, CXCL10, CXCL13, CXCL14, CCL2, CCL18, IL-6, ICAM1, E-Selectin, CD71, VEGF, LDH, HMGB1 und alveoläres Stickstoffmonoxid (NO) sind mit dem Fortschreiten der Krankheit assoziiert.

Biomarker im Zusammenhang mit dem Schweregrad der Erkrankung

Der Schweregrad der IPF wird durch Lungenfunktionsparameter, Fibrose-Score in der HRCT, 6-Minuten-Gehtest (6MWD) und den Composite Physiological Index (CPI) bewertet. Biomarker wie KL-6, RAGE, M2BP, SAA, CEA, MMP3, MMP7, MMP10, MMP28, YKL-40, α-Defensin, CXCL8, CXCL13, CCL2, ICAM2, LTBP2, E-Selectin, HRG, CD248, VEGF, ADAM17, Napsin A, HMGB1, p16 und alveoläres NO sind mit dem Schweregrad der Erkrankung assoziiert.

Behandlungsbezogene Biomarker

Biomarker wie IGFBP-2, Angiogenese-Zytokine (bFGF, PLGF, VEGF-A), antiinflammatorische Zytokine (IL-10, IL-4) und SP-D sind mit dem Ansprechen auf antifibrotische Therapie (z.B. Pirfenidon und Nintedanib) assoziiert. Die Gal-3-Spiegel in der BALF sind bei IPF-Patienten, die eine Kortikosteroid-Therapie erhalten, niedriger.

Schlussfolgerung

Die Diagnose und Bewertung der IPF bleiben aufgrund der Überschneidung klinischer und radiologischer Merkmale mit anderen ILDs eine Herausforderung. Biomarker bieten einen vielversprechenden Ansatz, um die Genauigkeit und Sensitivität der IPF-Diagnose, die Vorhersage des Krankheitsfortschritts und das Monitoring des Therapieansprechens zu verbessern. Während einige Biomarker wie SP-A, SP-D und KL-6 in der klinischen Praxis verwendet werden, befinden sich die meisten noch in der Untersuchung. Zukünftige groß angelegte multizentrische Studien sind erforderlich, um Biomarker-Panels zu validieren und sie mit physiologischen und bildgebenden Parametern für ein umfassendes IPF-Management zu integrieren.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002171