Präemptive topische Lidocain-5%-Pflaster zur Prävention von postkraniotomischen Schmerzen: Ein Protokoll für eine multizentrische, randomisierte, dreifach verblindete, placebokontrollierte klinische Studie
Postkraniotomische Schmerzen stellen eine erhebliche klinische Herausforderung dar, wobei 48 % bis 69 % der Patienten innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Operation mäßige bis starke Schmerzen erleben. Unkontrollierte Schmerzen können zu einer sympathischen Aktivierung führen, was potenziell den arteriellen und intrakraniellen Druck erhöht und das Risiko für intrakranielle Blutungen steigert. Die derzeitige post-operative Schmerztherapie stützt sich hauptsächlich auf Opioide, die zwar wirksam sind, jedoch mit einer erhöhten Inzidenz von postoperativer Übelkeit und Erbrechen verbunden sind. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) werden aufgrund von Bedenken hinsichtlich intrakranieller Blutungen seltener eingesetzt. Präoperative Inzisionsinfiltrationen und Skalp-Nervenblockaden sind alternative Strategien, jedoch gibt es nur begrenzte Evidenz, die deren Überlegenheit belegt. Daher besteht ein dringender Bedarf an effektiven, sicheren, einfachen und nicht-invasiven Ansätzen zur Prävention oder Behandlung von postkraniotomischen Schmerzen.
Das Lidocain-5%-Pflaster (L5P) wurde ursprünglich für die Behandlung von neuropathischen Schmerzen im Zusammenhang mit postherpetischer Neuralgie zugelassen. Seine therapeutische Wirkung basiert auf der topischen Wirkung auf geschädigte periphere Nervenenden. Transdermales Lidocain blockiert spannungsgesteuerte Natriumkanäle in nicht myelinisierten C-Fasern und kleinen myelinisierten A-Delta-Fasern und unterbricht dadurch die Weiterleitung von Schmerzsignalen. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die präemptive Anwendung von L5P wirksam ist, um postoperative Schmerzen nach perkutaner endoskopischer lumbaler Diskektomie und Thorakotomie zu verhindern. Beispielsweise berichteten Fiorelli et al., dass die präemptive L5P-Skalpanalgesie die Schmerzintensität nach Thorakotomie und den gesamten Morphinverbrauch im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte, mit minimalen systemischen Nebenwirkungen (AEs). Angesichts dieser Ergebnisse wird die präemptive Skalpanalgesie mit L5P als vielversprechender Ansatz zur Linderung von postkraniotomischen Schmerzen betrachtet.
Dieser Artikel stellt ein Protokoll für eine multizentrische, prospektive, randomisierte, placebokontrollierte, dreifach verblindete klinische Studie vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit von präemptivem L5P zur Prävention von postkraniotomischen Schmerzen evaluieren soll. Die Studie, genannt EASY-Studie, soll in drei großen medizinischen Einrichtungen in China, die auf Neurochirurgie spezialisiert sind, durchgeführt werden: dem Beijing Tiantan Hospital, dem Peking University Third Hospital und dem Peking University International Hospital. Die Studie soll im Juni 2020 beginnen und voraussichtlich 24 Monate dauern. Das Protokoll wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt (Nr. KY2020-008-02) und bei ClinicalTrials.gov registriert (Nr. NCT 04169854). Die Studie folgt den Standard Protocol Items Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT)-Richtlinien, und alle Teilnehmer werden eine informierte Einwilligung geben.
Zu den Einschlusskriterien für die Studie gehören Patienten ab 18 Jahren mit einem American Society of Anesthesiologists (ASA)-Status von I oder II, die sich einer elektiven Kraniotomie unterziehen sollen. Ausschlusskriterien sind Allergien gegen Lidocain oder das Hydrogelpflaster, chronische Kopfschmerzen, kraniofaziale Schmerzen oder Neuralgien, ein Glasgow Coma Scale (GCS) von weniger als 15, aktuelle oder frühere kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Unfälle, erwartete verzögerte Genesung oder Extubation, unkontrollierte Arrhythmie, Vorgeschichte von intrakraniellen Operationen, Notfall- oder Revisionskraniotomien, psychische Erkrankungen, psychiatrische Medikamenteneinnahme oder Alkoholmissbrauch sowie die Unfähigkeit, die Verwendung einer 100-mm visuellen Analogskala (VAS) oder einer patientengesteuerten Analgesie (PCA) zu verstehen.
Die Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 entweder der maskierten Interventionsgruppe oder der Placebokontrollgruppe zugeteilt, wobei eine computergenerierte Randomisierung verwendet wird. Die Zuteilungsverschleierung wird durch versiegelte undurchsichtige Umschläge gewährleistet, die in einem sicheren Schrank aufbewahrt werden. Die maskierte Interventionsgruppe erhält maskierte Lidocain-5%-Hydrogelpflaster (10 cm x 14 cm, enthalten 700 mg Lidocain), während die Placebokontrollgruppe einfache Hydrogelpflaster derselben Größe, des gleichen Aussehens und Materials, jedoch ohne Lidocain, erhält. Sowohl der Chirurg als auch die Patienten werden über die Zuteilung verblindet. Eine Notfallentblindung erfolgt nur, wenn unerwartete übermäßige AEs mit einer der Interventionen verbunden sind, wie unkontrollierbare Schmerzen oder übermäßige Rückzüge, wobei die endgültige Entscheidung vom Hauptuntersucher oder dem Data Monitoring Committee (DMC) autorisiert wird.
Die Chirurgen werden die geplanten Inzisionen markieren, sobald die informierte Einwilligung vorliegt. Für Teilnehmer der maskierten Interventionsgruppe wird das L5P auf die markierte Inzision und die Kopfhalterungsstellen aufgetragen. Das Pflaster kann bei Bedarf zugeschnitten werden, um die Inzisionsform anzupassen. Ebenso werden Teilnehmer der Placebokontrollgruppe einfache Placebopflaster auf die Inzisionsmarkierung aufgetragen. Die Pflaster werden 12 Stunden nachts (von 18:00 bis 6:00 Uhr) aufgetragen und 12 Stunden tagsüber (von 6:00 bis 18:00 Uhr) entfernt. Alle Kraniotomien werden morgens innerhalb von 3 Stunden nach Entfernung des Pflasters durchgeführt.
Die Allgemeinanästhesie wird mit Propofol (1,5–2,0 mg/kg) und Sufentanil (10–15 mg) eingeleitet, wobei die neuromuskuläre Blockade durch intravenöses Cisatracurium (0,2 mg/kg) für die tracheale Intubation bereitgestellt wird. Die Patienten werden mit einem Tidalvolumen von 6 bis 8 mL/kg beatmet, wobei das endtidale Kohlendioxid zwischen 28 und 35 mmHg gehalten wird. Der mittlere arterielle Druck und die Herzfrequenz werden innerhalb von 30 % der Ausgangswerte gehalten. Analgetika, zusätzliche neuromuskuläre Blocker und intraoperative vasoaktive Medikamente werden nach Bedarf eingesetzt. Eine Ladungsdosis von 0,1 mg/kg Morphin wird zur postoperativen Schmerztherapie verabreicht, wobei unkontrollierte extreme postoperative Schmerzen mit einem intravenösen Rettungsbolus von 2 mg Morphin behandelt werden.
Das primäre Ergebnis der Studie ist die Schmerzintensität 24 Stunden nach der Kraniotomie, die von zwei unabhängigen, gut geschulten Forschern mit einer 100-mm VAS bewertet wird. Sekundäre Ergebnisse umfassen die Schmerzintensität nach 1, 4, 6, 12, 48 und 72 Stunden nach der Kraniotomie, die Zeit bis zur ersten Rettungsanalgetikaverabreichung, den kumulativen Rettungsanalgetikaverbrauch innerhalb von 24, 48 und 72 Stunden, den kumulativen intraoperativen Analgetikaverbrauch, Hautreaktionen, die auf die L5P-Anwendung zurückzuführen sind, und Schlafbewertungen, die mit dem Pittsburgh Sleep Quality Index Selbstbewertungsfragebogen für die ersten drei postoperativen Tage bewertet werden.
Basierend auf früheren Studien und klinischer Erfahrung wird für die Placebokontrollgruppe ein medianer 100-mm VAS-Score von 35 nach 24 Stunden postkraniotomisch vorhergesagt. Eine minimale Verbesserung von 10 mm auf der VAS wird als klinisch signifikant angesehen. Um diesen Unterschied mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05 und einer Power von 85 % zu erkennen, sind 80 Teilnehmer pro Gruppe erforderlich. Unter Annahme einer Ausfallrate von 10 % werden insgesamt 180 Teilnehmer rekrutiert.
Die statistischen Analysen werden mit der SPSS-Software (Version 25.0, IBM, Armonk, NY, USA) durchgeführt, wobei das Intention-to-Treat-Prinzip befolgt wird. Der Kolmogorov-Smirnov-Test wird die Normalität bewerten, wobei kontinuierliche Variablen mit dem Student-t-Test oder dem Mann-Whitney-U-Test analysiert werden, und kategorische Variablen mit dem Pearson-Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Test nach Fisher verglichen werden. Subgruppenanalysen werden potenzielle Unterschiede im primären Ergebnis nach Operationstyp untersuchen.
Die Datensicherheit wird vom DMC überwacht, wobei ein klinischer Forschungsmitarbeiter die Einhaltung des Protokolls und der Standardarbeitsanweisungen sicherstellt. Änderungen des Protokolls werden von der lokalen Ethikkommission genehmigt und an das Studienpersonal kommuniziert. AEs oder schwerwiegende AEs werden innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten dem DMC gemeldet.
Die Studie erkennt Einschränkungen an, einschließlich potenzieller Störfaktoren wie Skalpdicke und Inzisionsform. Die Skalpdicke, die teilweise mit dem Körpergewicht assoziiert ist, kann die Lidocain-Permeation beeinflussen. Obwohl der Body-Mass-Index bei der Untersuchung der Ergebnisinteraktion berücksichtigt wird, können Störfaktoren nicht vollständig vermieden werden. Darüber hinaus können Variationen in der Inzisionsform zu einer ungleichmäßigen Lidocain-Verteilung führen, was die Ergebnisse beeinflussen könnte.
Zusammenfassend zielt die EASY-Studie darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von präemptivem L5P zur Prävention von postkraniotomischen Schmerzen zu evaluieren. Indem sie die Einschränkungen der derzeitigen Analgesiestrategien adressiert und die potenziellen Vorteile von L5P nutzt, strebt diese Studie an, einen neuartigen, nicht-invasiven Ansatz für das Management von postkraniotomischen Schmerzen zu bieten.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001066