Prätherapeutische Resistenz gegen Integrase-Strangtransferhemmer in Tianjin, China
Die Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bleibt eine bedeutende globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit. Die Einführung der antiretroviralen Therapie (ART) Mitte der 1990er Jahre veränderte HIV von einer lebensbedrohlichen Erkrankung zu einer behandelbaren chronischen Kondition. Unter den verschiedenen ART-Klassen haben sich Integrase-Strangtransferhemmer (INSTIs) aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit, hohen Resistenzbarriere, minimalen Arzneimittelinteraktionen und exzellenten Verträglichkeit als potente Option etabliert. In China hat die Verwendung von INSTIs schrittweise zugenommen, insbesondere seit ihrer Aufnahme in das National Free Antiretroviral Treatment Program (NFATP) und der Kostendeckung durch die Krankenversicherung. Der Anstieg der INSTI-Nutzung hat jedoch auch Bedenken hinsichtlich der Entstehung von Resistenzen geweckt. Diese Studie untersucht die Prävalenz der prätherapeutischen INSTI-Resistenz bei ART-naiven Personen in Tianjin, China, und liefert entscheidende Erkenntnisse zur Wirksamkeit INSTI-basierter Therapien in dieser Region.
Hintergrund und Bedeutung von INSTIs in der HIV-Behandlung
INSTIs sind die jüngste ART-Klasse, die in China ab 2009 mit Raltegravir (RAL) zugelassen wurde, gefolgt von Dolutegravir (DTG), Elvitegravir (EVG), Bictegravir (BIC) und Cabotegravir (CAB) in späteren Jahren. Seit 2018 werden INSTI-basierte Regime als bevorzugte First-Line-ART in China empfohlen. Trotz ihrer Effektivität begrenzten hohe Kosten die Verbreitung zunächst, wobei über 80 % der HIV-Infizierten in China auf das NFATP-Regime Tenofovir/Zidovudin + Lamivudin + Efavirenz angewiesen waren. Seit 2020 sind INSTIs jedoch deutlich günstiger und versicherungsdeckt, was ihre Verbreitung beschleunigte. Bis Ende 2022 erhielten fast die Hälfte der HIV-Infizierten in Tianjin INSTI-haltige Regime.
Die zunehmende Nutzung von INSTIs wirft Fragen zur Resistenzentwicklung auf. Während frühere Studien aus Städten wie Beijing und Shenzhen niedrige INSTI-Resistenzraten bei ART-naiven Personen berichteten, war die Prävalenz in Tianjin unbekannt. Diese Studie zielte darauf ab, diese Lücke zu schließen.
Studiendesign und Methodik
Die Studie rekrutierte 629 ART-naive Personen aus dem Tianjin Second People’s Hospital zwischen dem 1. Januar 2020 und dem 1. April 2023. Einschlusskriterien umfassten HIV-1-Seropositivität, Alter ≥18 Jahre, keine vorherige antivirale Behandlung und Einverständnis zur Resistenztestung. Ausschlusskriterien waren Schwangerschaft, unvollständige Daten und Verweigerung der Einwilligung. Blutproben wurden vor ART-Start entnommen, und Baseline-Daten (Geschlecht, Alter, Übertragungsweg, CD4-Wert, Viruslast) wurden aus der NFATP-Datenbank erhoben.
Die Studie folgte der Deklaration von Helsinki und wurde von der Ethikkommission des Tianjin Second People’s Hospital genehmigt. HIV-1-Integrase-Gene wurden mittels in-house Genotypisierung und Sanger-Sequenzierung amplifiziert. Subtypen wurden mit dem REGA HIV-1 Subtyping Tool bestimmt, Mutationen mit der Stanford HIV Drug Resistance Database analysiert. Sequenzen mit niedrigem, mittlerem oder hohem Resistenzlevel wurden als resistent klassifiziert.
Statistische Analysen erfolgten mit SPSS. Normalverteilte Daten wurden als Mittelwert ± Standardabweichung, nicht-normalverteilte als Median (Interquartilbereich, IQR) dargestellt. Kategorische Variablen wurden mit dem exakten Fisher-Test verglichen (p <0,05 signifikant).
Ergebnisse
Von 629 Teilnehmenden wurden bei 601 HIV-1-Integrase-Gene erfolgreich sequenziert. Die Mehrheit war männlich (93,0 %, 559/601), mit einem Medianalter von 37 Jahren (IQR: 31–49). Sexueller Kontakt war der Hauptübertragungsweg (66,2 % homosexuell, 23,1 % heterosexuell). Die mediane Viruslast betrug 55.300 Kopien/mL (IQR: 19.470–163.692), der mediane CD4-Wert 417 Zellen/µL (IQR: 249–618). Dominante Subtypen waren CRF01_AE (54,1 %, 325/601) und CRF07_BC (32,1 %, 193/601).
Bei 14 Proben (2,33 %) wurden INSTI-Resistenzmutationen gefunden: 2 (0,33 %) mit Hauptmutationen (G140A, Y143H, Q148R) und 13 (2,16 %) mit akzessorischen Mutationen. Eine Probe wies beide auf. G140A (nicht-polymorph) korrelierte mit hoher Resistenz gegen EVG/RAL und intermediär gegen BIC/DTG. Y143H verursachte hohe RAL- und potenziell niedrige CAB/EVG-Resistenz, jedoch keine Wirkung auf DTG/BIC.
Häufigste akzessorische Mutation war L74M/LIM (57,14 %, 8/14), ohne klinisch relevante Effekte. E157Q (14,29 %, 2/14) wurde mit niedriger EVG/RAL-Resistenz assoziiert. Zwei Fälle zeigten INSTI-Resistenz: einer gegen BIC, CAB, DTG und EVG; beide gegen RAL. Die resistenten Subtypen waren CRF01_AE (57,1 %), CRF07_BC (28,6 %), CRF68_01B (7,1 %) und CRF124_cpx (7,1 %). Keine signifikanten Unterschiede zwischen Subtypen.
Diskussion
Die Prävalenz prätherapeutischer INSTI-Resistenz in Tianjin ist mit 2,33 % gering, aber höher als in Shenzhen (1,77 %), Guangdong (1,49 %) und Beijing (0,53 %). Die Detektion von CAB-Resistenz unterstreicht die Notwendigkeit von Monitoring, insbesondere da CAB als langwirksames INSTI in China eingeführt wird. Akzessorische Mutationen zeigten kaum klinische Relevanz, dennoch ist kontinuierliche Surveillance entscheidend, um die langfristige Wirksamkeit von INSTIs zu sichern.
Schlussfolgerung
Die Studie zeigt eine niedrige prätherapeutische INSTI-Resistenz in Tianjin, was die weitere Verwendung als First-Line-Therapie unterstützt. Die Entdeckung von Resistenzen gegen neuere INSTIs wie CAB erfordert jedoch wachsame Überwachung. Regionalspezifische Strategien und fortlaufende Forschung sind essenziell, um die HIV-Kontrolle in China zu optimieren.
doi:10.1097/CM9.0000000000002898