Prognostischer Wert von Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-Matrix Metalloproteinase-Biomarkern nach 30 Tagen bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt ohne Reperfusionstherapie
Die ischämische Koronararterienerkrankung bleibt die führende Ursache für Herzinsuffizienz (HF), eine erhebliche Belastung für die öffentliche Gesundheit weltweit. In den letzten Jahrzehnten haben Fortschritte in der pharmakologischen Therapie und frühen Reperfusionsstrategien die Mortalität im Zusammenhang mit akutem Myokardinfarkt (AMI) erheblich reduziert. Die verbesserten Überlebensraten haben jedoch auch den Pool von Patienten vergrößert, die anfällig für kardiale Remodellierung und ungünstige kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse sind. Die kardiale Remodellierung, ein kritischer Prozess nach AMI, beinhaltet Proteolyse und Umsatz der extrazellulären Matrix. Die Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-Matrix Metalloproteinase (TIMP-MMP)-Achse wurde in diese strukturellen und funktionellen Veränderungen involviert, was sie zu einem potenziellen Interessensgebiet für prognostische Biomarker macht.
Diese Studie zielte darauf ab, systematisch die Assoziation zwischen post-AMI CV-Ergebnissen nach 30 Tagen und TIMP-MMP-Familien-Biomarkern zu analysieren und ihren potenziellen prognostischen Wert zu bewerten. Die Studie umfasste 1105 AMI-Patienten aus der prospektiven AMI-Studie China Patient-centered Evaluative Assessment of Cardiac Events (China PEACE). Die Einschlusskriterien waren: (1) kein vorheriger AMI, (2) keine Reperfusionsbehandlung (Thrombolyse, perkutane Koronarintervention oder koronare Bypass-Operation) während des index-AMI-Krankenhausaufenthalts und (3) Blutproben, die innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn entnommen wurden. Die Studie wurde von der Ethikkommission des Fuwai Hospital genehmigt und bei clinicaltrials.gov registriert.
Klinische Ergebnisse wurden als hospitalisierte HF und CV-bezogene Ereignisse definiert. Hospitalisierte HF war durch die Aufnahme aufgrund neuer oder sich verschlechternder HF-Symptome gekennzeichnet. CV-bezogene Ereignisse waren ein Komposit aus nicht-tödlichen CV-Ereignissen (AMI, Revaskularisation, Angina pectoris, ischämischer Schlaganfall, HF) und CV-Tod, wobei elektive Revaskularisationen ausgeschlossen wurden. Blutproben wurden innerhalb der ersten 24 Stunden nach Krankenhausaufnahme entnommen. N-terminales pro b-Typ natriuretisches Peptid (NT-proBNP) wurde mit einem Cobas e601-Analyzer gemessen. TIMP3 wurde mit einem Abnova-Enzymimmunoassay-Kit getestet, während MMP2, MMP8, MMP9, TIMP1, TIMP2 und TIMP4 mit Bio-Plex Pro Human MMP und TIMP Panel-Kits bewertet wurden.
Innerhalb des 30-tägigen Follow-ups entwickelten 20 (1,80 %) Patienten HF, und 64 (5,79 %) Patienten erlebten CV-bezogene Ereignisse. Kaplan-Meier-Plots wurden verwendet, um Cut-off-Punkte für Biomarker-Konzentrationen basierend auf der Receiver Operating Characteristic (ROC)-Kurvenanalyse zu bestimmen. Für HF-Ereignisse hatten Patienten mit NT-proBNP (Cut-off: 2724 pg/mL), TIMP1 (Cut-off: 213 ng/mL) oder TIMP4 (Cut-off: 2,75 ng/mL) Konzentrationen über dem Cut-off höhere Ereignisraten. Ähnlich hatten für CV-bezogene Ereignisse Patienten mit NT-proBNP (Cut-off: 1953 pg/mL), TIMP1 (Cut-off: 192 ng/mL), TIMP2 (Cut-off: 118 ng/mL) oder TIMP4 (Cut-off: 2,83 ng/mL) Konzentrationen über dem Cut-off höhere Ereignisraten.
Cox-Regressionsmodelle, angepasst für Alter und Geschlecht, zeigten, dass NT-proBNP, TIMP1 und das MMP2/TIMP1-Verhältnis zum Zeitpunkt der Aufnahme signifikant mit sowohl HF als auch CV-bezogenen Ereignissen während des 30-tägigen Follow-ups assoziiert waren. Das MMP8/TIMP1-Verhältnis war nur mit CV-bezogenen Ereignissen assoziiert. Der prognostische Wert der Biomarker wurde weiter mit C-Statistiken bewertet. Für HF-Ereignisse verbesserte die Kombination von NT-proBNP mit TIMP4, MMP2/TIMP1, TIMP1 oder MMP2/TIMP4 die C-Statistik-Werte im Vergleich zu NT-proBNP allein. Für CV-Ereignisse erreichte jedoch keiner der C-Statistik-Werte 0,7 bei der Kombination von NT-proBNP mit irgendeinem TIMP-MMP-Biomarker.
Die Studie fand heraus, dass die Baseline-TIMP1-Spiegel mit HF und CV-bezogenen Ereignissen nach AMI assoziiert waren, was mit früheren Forschungen übereinstimmt. Eine große populationsbasierte Studie verknüpfte erhöhte TIMP1-Spiegel mit einem erhöhten Risiko für CV-Ereignisse, Koronararterienerkrankungen, AMI, Schlaganfall und Gesamtmortalität über einen 13-jährigen Follow-up-Zeitraum. Eine andere Studie berichtete, dass erhöhte TIMP1-Spiegel mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse bei AMI-Patienten assoziiert waren. Der prognostische Wert von TIMP1 für HF wurde weiter durch das C-Statistik-Modell unterstützt, was seine klinische Nützlichkeit als Biomarker für HF-Ergebnisse bei AMI-Patienten ohne Reperfusionsbehandlung anzeigt.
Während erhöhte MMP2-Spiegel mit klinischen Ergebnissen wie Infarktgröße und linksventrikulärer Dysfunktion bei MI-Patienten assoziiert wurden, fand diese Studie keine Assoziation zwischen Baseline-MMP2-Spiegeln und dem Risiko für HF oder CV-bezogene Ereignisse innerhalb von 30 Tagen nach AMI bei Patienten ohne Reperfusionsbehandlung. Diese Diskrepanz könnte auf die unterschiedlichen beobachteten Ergebnisse oder den kurzen Follow-up-Zeitraum zurückzuführen sein. Das MMP2/TIMP1-Verhältnis zeigte jedoch einen prädiktiven Wert für ein verringertes Risiko von HF und CV-bezogenen Ereignissen, was darauf hindeutet, dass das Ungleichgewicht zwischen MMP2 und TIMP1 nach AMI diese Ergebnisse vorhersagen könnte.
Frühere Forschungen haben erhöhte MMP8-Spiegel und das MMP8/TIMP1-Verhältnis mit dem Risiko für MI über einen 13-jährigen Follow-up-Zeitraum verknüpft. In dieser Studie sagte das MMP8/TIMP1-Verhältnis, nicht jedoch der MMP8-Spiegel, unabhängig CV-bezogene Ereignisse voraus, möglicherweise aufgrund des kurzen 30-tägigen Follow-up-Zeitraums. MMP8 ist bekannt, an späten Remodellierungsereignissen beteiligt zu sein, die in diesem Zeitrahmen möglicherweise nicht erfasst werden.
Zusammenfassend zeigte diese Studie, dass MMPs und TIMPs im akuten Stadium das Auftreten von HF oder CV-bezogenen Ereignissen innerhalb von 30 Tagen bei AMI-Patienten ohne Reperfusionstherapie vorhersagen können. Insbesondere TIMP1-Spiegel und das MMP2/TIMP1-Verhältnis im Plasma waren prädiktiv für HF und CV-bezogene Ereignisse, während das MMP8/TIMP1-Verhältnis CV-bezogene Ereignisse vorhersagte. Die Kombination von Biomarkern wie TIMP4, MMP2/TIMP1 oder TIMP1 mit NT-proBNP lieferte einen inkrementellen prognostischen Wert im C-Statistik-Modell. Weitere Studien sind erforderlich, um das Potenzial dieser Biomarker für die Prognose und frühe Intervention bei AMI-Patienten zu bewerten.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001144