Psilocybin erleichtert die Angstlöschung bei Mäusen durch Förderung der hippocampalen Neuroplastizität
Die posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) ist eine chronische psychische Erkrankung, die durch traumatische Ereignisse ausgelöst wird und oft mit Depressionen einhergeht. Die Angstlöschung, ein zentraler Prozess in expositionsbasierten Therapien für PTBS, beruht auf Neuroplastizität, insbesondere im Hippokampus. Psilocybin, eine serotonerge psychedelische Verbindung in „magischen Pilzen“, hat vielversprechende antidepressiv wirkende Effekte gezeigt, die vermutlich auf der Förderung der Neuroplastizität beruhen. Diese Studie untersucht, ob Psilocybin die Angstlöschung bei Mäusen erleichtert, und erforscht die zugrundeliegenden Mechanismen der hippocampalen Neuroplastizität.
Einleitung
PTBS ist durch eine beeinträchtigte Angstlöschung gekennzeichnet, einen Prozess, bei dem Individuen lernen, dass ein konditionierter Stimulus (CS) keine Bedrohung mehr darstellt. Die Angstlöschung hängt von der Neuroplastizität ab, die bei PTBS-Patienten oft reduziert ist. Aktuelle Behandlungen wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) zeigen begrenzte Wirksamkeit und signifikante Nebenwirkungen. Psilocybin hat schnelle und anhaltende antidepressive Effekte demonstriert, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, Neuroplastizität zu fördern. Angesichts der Überschneidung neurobiologischer Mechanismen zwischen PTBS und Depressionen wird in dieser Studie die Hypothese untersucht, dass Psilocybin die Angstlöschung durch Steigerung der hippocampalen Neuroplastizität erleichtert.
Methoden
Tiere und Haltung
Acht Wochen alte männliche C57BL/6J-Mäuse wurden einzeln unter kontrollierten Bedingungen gehalten. Alle Verfahren wurden von der örtlichen Tierschutzkommission genehmigt und entsprachen den ARRIVE-Richtlinien.
Substanzen
Psilocybin wurde synthetisiert und intraperitoneal (i.p.) in Dosen von 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg und 2,5 mg/kg verabreicht. Bromodeoxyuridin (BrdU) wurde zur Markierung neu generierter Zellen injiziert.
Auditive konditionierte Angstkonditionierung und Angstlöschungsparadigma
Mäuse wurden in Kontext A einer Angstkonditionierung (FC) unterzogen, bei der ein Ton (CS) mit einem Elektroschock (US) gepaart wurde. Psilocybin wurde 30 Minuten vor dem Angstlöschungstraining in Kontext B appliziert. Der Löschungstest erfolgte am ersten Tag, gefolgt von Retrieval- und Renewal-Tests am sechsten bzw. siebten Tag. Freezing-Verhalten diente als Maß der Angstreaktion.
Open-Field-Test (OFT)
Die lokomotorische Aktivität wurde 24 Stunden nach Psilocybin-Gabe erfasst, um konfundierende Effekte auf das Freezing-Verhalten auszuschließen.
Golgi-Cox-Färbung und Dendritenanalyse
Die dendritische Komplexität und die Spiniendichte im Hippokampus wurden mittels Golgi-Cox-Färbung und Sholl-Analyse untersucht.
Immunfluoreszenzfärbung
Doublecortin (DCX)- und BrdU-positive Zellen im Gyrus dentatus (DG) des Hippokampus wurden gezählt, um die Neurogenese zu bewerten.
Western Blot
Die Proteinkonzentrationen von brain-derived neurotrophic factor (BDNF) und mTOR im Hippokampus wurden gemessen.
Ergebnisse
Psilocybin bewirkt schnelle und anhaltende Angstlöschung
Psilocybin reduzierte die Freezing-Zeit während des Löschungstrainings und -tests signifikant. Die Dosis von 2,5 mg/kg war am wirksamsten, mit Effekten, die bis zu sieben Tage anhielten. Die lokomotorische Aktivität blieb unverändert, was bestätigte, dass die Freezing-Reduktion nicht auf Aktivitätsänderungen zurückzuführen war.
Psilocybin stellt hippocampale dendritische Komplexität und Spiniendichte wieder her
FC reduzierte die dendritische Komplexität und Spiniendichte im Hippokampus. Psilocybin (2,5 mg/kg) kehrte diese Effekte um, was auf eine verbesserte strukturelle Neuroplastizität hinweist.
Psilocybin normalisiert hippocampale BDNF- und mTOR-Spiegel
FC senkte die BDNF- und mTOR-Proteinkonzentrationen im Hippokampus. Psilocybin stellte diese Spiegel wieder her, was darauf hindeutet, dass BDNF- und mTOR-Signalwege an den Effekten auf die Angstlöschung beteiligt sind.
Psilocybin fördert hippocampale Neurogenese
FC verringerte die Anzahl der DCX- und BrdU-positiven Zellen im DG. Psilocybin erhöhte deren Anzahl, was auf eine gesteigerte Neurogenese hindeutet.
Diskussion
Diese Studie zeigt, dass eine einzelne Psilocybin-Dosis die Angstlöschung bei Mäusen schnell und nachhaltig fördert, vermutlich durch die Steigerung der hippocampalen Neuroplastizität. Psilocybin kehrte FC-induzierte Reduktionen der dendritischen Komplexität, Spiniendichte, BDNF-/mTOR-Spiegel und Neurogenese im Hippokampus um. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Psilocybin ein vielversprechender Zusatz zu expositionsbasierten Therapien für PTBS und andere angstbezogene Störungen sein könnte.
Die Fähigkeit von Psilocybin, die hippocampale Neuroplastizität zu stärken, korreliert mit seinen antidepressiven Eigenschaften. BDNF und mTOR sind entscheidend für synaptische Plastizität und Gedächtnisbildung, und deren Wiederherstellung durch Psilocybin könnte dessen therapeutisches Potenzial erklären. Die Zunahme der DCX- und BrdU-positiven Zellen unterstreicht weiterhin die Rolle der Neurogenese bei der Angstlöschung.
Die Ergebnisse decken sich mit früheren Studien, die eine Förderung der Neuroplastizität und Angstlöschung durch Psilocybin zeigen. Diese Studie erweitert jedoch frühere Arbeiten, indem sie Langzeiteffekte nachweist und akute halluzinogene Effekte ausschließt. Die therapeutische (statt prophylaktische) Dosierung erhöht zudem die klinische Relevanz.
Fazit
Psilocybin erleichtert die Angstlöschung bei Mäusen rasch und nachhaltig, wahrscheinlich durch die Förderung der hippocampalen Neuroplastizität. Diese Befunde deuten darauf hin, dass Psilocybin eine wertvolle Ergänzung zu expositionsbasierten Therapien für PTBS sein könnte. Zukünftige Forschung sollte die spezifischen Rezeptormechanismen und das klinische Potenzial untersuchen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002647