Remimazolam-Besilat zur Sedierung postoperativer Patienten auf Intensivstationen: Eine Phase-I-, offene, dosisfindende Studie

Einleitung

Remimazolam-Besilat, ein neuartiges ultrakurz wirksames Benzodiazepin, steht aufgrund seines raschen Wirkungseintritts, vorhersehbaren Pharmakokinetik und organsystemunabhängigen Elimination im Fokus. Frühere Studien belegten seine Wirksamkeit bei kurzzeitiger Prozedursedierung und Allgemeinanästhesie, doch die Anwendung in intensivmedizinischen Settings blieb bislang unerforscht. Diese Phase-I-, offene, dosisfindende Studie zielte darauf ab, optimale Infusionsdosen von Remimazolam-Besilat zur Erreichung einer leichten bis moderaten Sedierung (Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]-Scores von –3 bis 0) bei mechanisch beatmeten postoperativen Patienten auf der Intensivstation (ICU) zu ermitteln.

Studiendesign und Methodik

Ethische Genehmigung und Patientenrekrutierung

Die Studie wurde in der allgemeinen ICU des Union-Krankenhauses der Tongji-Medizinischen Hochschule (Huazhong-Universität für Wissenschaft und Technologie, Wuhan, China) durchgeführt. Die Ethikkommission des Krankenhauses erteilte die Genehmigung (2020-0384-01), und eine informierte Einwilligung wurde von den Teilnehmern oder ihren Vertretern eingeholt. Die Rekrutierung erfolgte zwischen November 2020 und März 2021. Die Studie wurde prospektiv im Chinesischen Studienregister (ChiCTR2000039343) registriert.

Einschluss- und Ausschlusskriterien

Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten im Alter von 18–75 Jahren, die sich einer nicht-kardialen Operation unterzogen hatten und eine mechanische Beatmung für 8–24 Stunden benötigten. Wichtige Ausschlusskriterien waren u.a. aktuelle Teilnahme an Interventionsstudien, psychiatrische Erkrankungen, schwere kardiovaskuläre Instabilität, Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C), Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate <60 ml/min/1,73 m²) und Kontraindikationen gegen Benzodiazepine.

Interventionsprotokoll

Patienten wurden sequenziell in sechs Kohorten eingeteilt, die kontinuierliche Infusionen von Remimazolam-Besilat in Dosierungen von 0,100, 0,125, 0,150, 0,175, 0,200 oder 0,225 mg/kg/h erhielten. Jede Kohorte umfasste bis zu 12 Teilnehmer. Alle Patienten erhielten bei ICU-Aufnahme Sufentanil zur Analgesie (0,2–0,3 μg/kg/h). Die Sedierung begann mit einer Remimazolam-Initialdosis (0,05 mg/kg), sobald die RASS-Scores 0 überschritten, gefolgt von der zugewiesenen Erhaltungsdosis. Bei Nichterreichen des Sedierungsziels war eine Rescue-Sedierung mit Propofol (0,2 mg/kg Bolus oder kontinuierliche Infusion mit 0,5–4,0 mg/kg/h) erlaubt. Die Remimazolam-Infusion wurde bis zu 24 Stunden oder bis zur Extubation fortgesetzt.

Ergebnisse

Patientencharakteristika

Es wurden 36 Patienten (mittleres Alter 55,3 ± 13,6 Jahre; 63,9 % männlich; Gewicht 61,5 ± 10,6 kg) in drei initialen Kohorten (0,100, 0,125 und 0,150 mg/kg/h) eingeschlossen, bevor das vordefinierte Abbruchkriterium erfüllt wurde. Komorbiditäten, hauptsächlich Hypertonie, lagen bei 58,3 % der Teilnehmer vor. Die chirurgischen Eingriffe umfassten vorwiegend spinale und Extremitätenoperationen. Die Laborparameter (z.B. Kreatinin, Bilirubin) waren zwischen den Gruppen vergleichbar.

Sedierungseffektivität

Wirkungseintritt und -erhalt: Die medianen RASS-Scores sanken innerhalb von 1 Minute nach Initialdosis auf –2 (Abb. 1A). Die Sedierungstiefe blieb stabil, außer bei einem Patienten in der 0,150 mg/kg/h-Kohorte mit überschießender Sedierung (RASS ≤–4), der eine Dosisreduktion erforderte.
Dosis-Wirkungs-Beziehung: Das Abbruchkriterium – neun Patienten in zwei aufeinanderfolgenden Gruppen ohne Propofol-Rescue – wurde bei 0,125 und 0,150 mg/kg/h erreicht. Die Rescue-Raten variierten:
- 0,100 mg/kg/h: Vier Patienten benötigten kontinuierliches Propofol (38,6–165,0 mg/h für 7–11 Stunden).
- 0,125 mg/kg/h: Ein Patient benötigte 35,0 mg/h über 6 Stunden.
- 0,150 mg/kg/h: Drei Patienten benötigten 35,4–78,8 mg/h über 6–8 Stunden.

Hämodynamische Stabilität

Blutdruck: Der mittlere arterielle Druck (MAP) sank nach Initialdosis von 97,3 ± 15,0 mmHg auf 90,0 ± 17,3 mmHg (P < 0,05), stabilisierte sich jedoch während der Infusion (Abb. 1B).
Herzfrequenz: Keine signifikanten Veränderungen post-Initialdosis (88,7 ± 20,1 vs. 87,3 ± 19,6 Schläge/min; P = 0,295) oder unter Erhaltungsdosis (Abb. 1C).

Sicherheitsprofil

Bei 13 Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf:

Hypotonie (n=9): Acht benötigten Vasopressoren oder Volumentherapie; ein Fall löste sich spontan.
Tachykardie (n=6)
Keine schwerwiegenden Ereignisse (z.B. Tod, Therapieabbruch) wurden berichtet.

Diskussion

Diese erste Phase-I-Evaluation von Remimazolam in der ICU-Sedierung identifizierte 0,125–0,150 mg/kg/h als optimalen Dosisbereich zur Erreichung einer leichten bis moderaten Sedierung bei postoperativen, mechanisch beatmeten Patienten. Der Wirkstoff zeigte schnellen Wirkungseintritt (<1 Minute), hämodynamische Stabilität und minimale Nebenwirkungen – entscheidende Vorteile für den Intensivgebrauch.

Schlüsselvorteile gegenüber traditionellen Sedativa

Vorhersehbare Pharmakokinetik: Im Gegensatz zu Midazolam wird Remimazolam esteraseabhängig metabolisiert, was Kumulationsrisiken bei Langzeitinfusionen reduziert.
Hämodynamische Sicherheit: Die geringe MAP-Reduktion (−7,3 mmHg post-Initialdosis) übertrifft Propofol, das häufig signifikante Hypotonien induziert.

Limitationen

Stichprobengröße und Generalisierbarkeit: Kleine Kohorten (n=12 pro Gruppe) und der Ausschluss herzchirurgischer Patienten schränken die Übertragbarkeit ein.
Kurzzeitfokus: Die Sedierungsdauer war auf 24 Stunden begrenzt; Langzeitdaten fehlen.

Ausblick

Eine registrierte Phase-II/III-Studie (NCT04790734) wird Remimazolam mit traditionellen Sedativa (z.B. Propofol, Dexmedetomidin) in größeren, diversen ICU-Populationen über längere Zeiträume vergleichen.

Fazit

Remimazolam-Besilat-Infusionen von 0,125–0,150 mg/kg/h ermöglichen eine sichere und zielgerichtete Sedierung postoperativer ICU-Patienten mit schneller Titrierbarkeit und hämodynamischer Stabilität. Diese Ergebnisse positionieren Remimazolam als vielversprechende Alternative zu konventionellen Sedativa, die in vergleichenden Studien weiter validiert werden muss.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002243