Rezidivierende vitale Thromboseereignisse bei einem jungen Mann mit FVIII-Genduplikation
Das Gerinnungssystem ist ein hochkomplexer Regulationsmechanismus im menschlichen Körper, der für die Aufrechterhaltung der Hämostase und die Prävention übermäßiger Blutungen essenziell ist. Störungen dieses Systems können jedoch zu lebensbedrohlichen thrombotischen Ereignissen führen. Dieser Fallbericht beschreibt einen jungen Mann mit rezidivierenden vitalen Thrombosen, darunter einer zerebralen venösen Sinusthrombose (CVST), einer Koronarthrombose und einem linksventrikulären Thrombus, ohne Vorliegen typischer Hyperkoagulabilitätsrisikofaktoren oder Proteinmangelsyndrome. Genetische Tests ergaben eine seltene Duplikation des FVIII-Gens, die möglicherweise zu den thrombotischen Ereignissen beitrug.
Fallbericht
Der Patient war ein 24-jähriger Mann mit einer vor drei Jahren aufgetretenen CVST, die ein Jahr lang mit Warfarin (3 mg/Tag) behandelt worden war. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose lagen keine Risikofaktoren für Atherosklerose oder eine familiäre Belastung mit koronarer Herzkrankheit oder rezidivierenden Thrombosen vor. Er stellte sich mit intermittierenden Brustschmerzen über 11 Tage und schweren, drückenden Schmerzen seit 11 Stunden in der Notaufnahme vor. Das EKG zeigte ST-Strecken-Hebungen in den Ableitungen I, aVL und V1–V6, was auf einen Myokardinfarkt (MI) hindeutete. Der Blutdruck betrug 145/78 mmHg, die Herzfrequenz 118 Schläge/Minute. Die körperliche Untersuchung ergab keine Herzgeräusche, Rasselgeräusche oder Giemen in den Lungenbasen.
Die Notfallkoronarangiographie zeigte eine inkomplette Obstruktion des Ramus interventricularis anterior (RIVA) mit einer distal ausgedehnten Thrombose. Eine Thrombusaspiration wurde durchgeführt, woraufhin die Reperfusion des RIVA gelang. Die optische Kohärenztomografie (OCT) bestätigte einen massiven roten Thrombus bei normaler Gefäßwandarchitektur mit dreischichtiger Struktur. Die Echokardiographie ergabeine eingeschränkte Bewegung der linksventrikulären Spitze, jedoch keinen Wandthrombus oder intrakardialen Shunt.
Ein umfassendes Thrombophilie-Screening inklusive Resistenz gegen aktiviertes Protein C, Antithrombin III, Protein S, Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans und Fibrinogen zeigte Normwerte: Antithrombin III 95% (Norm: 80–120%), aktivierte Fibrinolyse 95% (80–150%), aktiviertes Protein C 91% (70–140%) und Protein S 82% (63,5–149%). Eine humangenetische Untersuchung wurde eingeleitet.
Der Patient erhielt eine 24-stündige Infusion des Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitors Tirofiban (0,125 µg·kg−1·min−1), gefolgt von niedermolekularem Heparin (Clexane 6000 IE alle 12 Stunden) über vier Tage. Die Brustschmerzen sistierten, das EKG zehrte eine ST-Strecken-Regression. Zur Sekundärprävention wurden eine duale Thrombozytenaggregationshemmung, ein ACE-Hemmer, ein Betablocker und ein Statin eingeleitet. Bei Hyperhomozysteinämie wurde Folat supplementiert. Eine Antikoagulation unterblieb initial mangels Nachweis einer Hyperkoagulabilität.
Vier Wochen post-MI zeigte die Echokardiographie einen linksventrikulären Wandthrombus trotz normaler Wandbewegung. Daraufhin wurde Warfarin (3 mg/Tag) zur dualen Plättchenhemmung addiert. Vor Warfarinbeginn wurden Gerinnungsfaktoren bestimmt: Die FVIII-Aktivität war leicht erhöht (166%; Norm: 100–150%). Andere Faktoren waren unauffällig. Die genetische Analyse ergab eine Duplikation der chromosomalen Region chrX:153991029-154348425, die das gesamte FVIII-Gen (GenBank: NM_000132.4) umfasst. Zwei Monate später war der Wandthrombus echokardiographisch nicht mehr nachweisbar. Der Patient erhielt sechs Monate lang eine Triple-Therapie, gefolgt von ASS und Warfarin für fünf Monate, ohne Rezidivthrombosen.
Diskussion
Die CVST-Diagnose im Alter von 21 Jahren war ungewöhnlich, da die Inzidenz der CVST bei 3–4/Million/Jahr liegt und sie häufiger bei jungen Frauen (z. B. in Schwangerschaft) oder bei erworbenen/thrombophilen Erkrankungen auftritt. Die Leitlinien der Europäischen Schlaganfall-Organisation empfehlen eine 3–12-monatige orale Antikoagulation nach CVST.
FVIII ist ein Schlüsselprotein der intrinsischen Gerinnungskaskade. Erhöhte FVIII-Spiegel gelten als unabhängiger Risikofaktor für venöse Thrombosen und finden sich häufig bei CVST-Patienten. Die Ätiologie persistierend erhöhter FVIII-Spiegel ist unklar, wobei genetische Faktoren eine Rolle spielen können. Die hier beschriebene FVIII-Genduplikation, bisher nicht in der Database of Genomic Variants verzeichnet, könnte die erhöhte FVIII-Aktivität erklären. Solche Mutationen könne Produktion, Aktivität oder Metabolismus von FVIII beeinflussen und so die Hämostase stören. Weitere Studien sind erforderlich, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu klären.
Aktuelle Arbeiten unterstreichen die Bedeutung genetischer Tests bei Thrombosepatienten. Beispielsweise haben JAK2V617F-positive Patienten mit essenzieller Thrombozythämie und CVST ein höheres Rezidivthromboserisiko. Genetische Analysen könnten daher Risikostratifizierung und Therapieentscheidungen verbessern.
Schlussfolgerung
Dieser Fallbericht beschreibt seltene rezidivierende Thrombosen bei einem jungen Mann mit FVIII-Genduplikation. Die untypische Anamnese unterstreicht die Bedeutung genetischer Untersuchungen bei unklaren Thromboseereignissen. Die leicht erhöhte FVIII-Aktivität und die identifizierte Genduplikation deuten auf einen Zusammenhang zwischen genetischen Alterationen und Thromboserisiko hin. Bei unerklärlichen Thrombosen sollte eine Koagulopathieabklärung erfolgen; genetische Studien können hierbei wegweisend sein.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001230