Rezidivierender 6q24-bedingter transitorischer neonataler Diabetes mellitus erfolgreich mit Sulfonylharnstoff behandelt
Der neonatale Diabetes mellitus (NDM) ist eine seltene Erkrankung, die innerhalb der ersten sechs Lebensmonate diagnostiziert wird und etwa bei 1 von 90.000 bis 160.000 Lebendgeburten auftritt. Rund 80 % der NDM-Fälle haben eine bekannte genetische Ursache. NDM lässt sich in drei Kategorien einteilen: transitorisch (TNDM), permanent (PNDM) und syndromal. TNDM macht etwa 45 % aller NDM-Fälle aus. Die häufigste Ursache für TNDM ist die Überexpression von Genen auf Chromosom 6q24, die für etwa 70 % der TNDM-Fälle verantwortlich ist. Diese Überexpression kann durch einen von drei Mechanismen entstehen: paternal uniparentale Disomie (41 %), Duplikation paternaler Allele (33 %) oder Hypomethylierung des maternalen Allels (26 %).
TNDM ist häufig mit einem niedrigen Geburtsgewicht assoziiert und folgt einem natürlichen Verlauf von „Diabetes-Remission-Rezidiv“. Insulin ist in der Neonatalperiode die First-Line-Therapie. Für Patienten mit einem TNDM-Rezidiv existiert jedoch keine standardisierte Behandlung. Dieser Bericht beschreibt den Fall eines chinesischen männlichen Patienten mit 6q24-bedingtem TNDM, der im Alter von 14 Jahren ein Rezidiv erlitt und erfolgreich mit einer niedrigen Dosis des Sulfonylharnstoffs Glimepirid behandelt wurde.
Fallbericht
Der Patient war ein 15-jähriger Junge mit einer TNDM-Diagnose kurz nach der Geburt. Er wurde vorzeitig in der 36. Schwangerschaftswoche und 2 Tage aufgrund eines vorzeitigen Blasensprungs mit einem Geburtsgewicht von 1700 Gramm geboren. Im Alter von 45 Tagen zeigte er Symptome wie Polyurie, Polydipsie und Polyphagie. Laboruntersuchungen ergaben einen Nüchternglukosewert von 30,6 mmol/l und einen HbA1c-Wert von 12,4 %. Initial wurde eine intravenöse Insulininfusion (0,02–0,05 E/kg/h) verabreicht. Innerhalb weniger Tage sank der Insulinbedarf, und die Therapie wurde im Alter von drei Monaten beendet. Jährliche Kontrollen zeigten während der Kindheit keine glukometabolischen Auffälligkeiten.
Im Alter von 14 Jahren trat ein Diabetes-Rezidiv mit einem Nüchternglukosewert von 11,3 mmol/l und einem HbA1c von 8,2 % auf. Ein oraler Glukosetoleranztest (2h-OGTT) mit einer Standardmahlzeit ergab Glukosewerte von 6,64 mmol/l (0 h) und 13,47 mmol/l (2 h). Die Insulinspiegel betrugen 9,29 mE/ml (0 h) und 36,2 mE/ml (2 h), die C-Peptid-Werte lagen bei 1,98 ng/ml (0 h) und 5,82 ng/ml (2 h). Der Patient war zu diesem Zeitpunkt 176 cm groß und wog 52,5 kg. Antikörper gegen GAD, IAA und IA-2 waren negativ, und die Betazellfunktion war normal. Sekundärer Diabetes wurde ausgeschlossen. Eine Whole-Exom-Sequenzierung zeigte keine Mutationen.
Initial erhielt der Patient Lantus (8 E/Tag) sowie Lebensstilmodifikationen. Die kapillären Glukosewerte (Nüchtern/nach dem Essen) lagen bei 7–8 mmol/l bzw. 10–11 mmol/l (gemessen via Heimglukometer), der HbA1c zwischen 7,5 % und 8,0 %. Zur Diagnosesicherung wurde eine methylierungsspezifische Multiplex-Ligations-abhängige Sondenamplifikation (MS-MLPA) mit dem SALSA MS-MLPA-Kit ME033 durchgeführt. Drei Sonden im PLAGL1-Gen zeigten eine Reduktion des maternalen Peaks bzw. eine paternal uniparentale Disomie (patUPD6). Ein Global-Screening-Array (GSA)-Mikrochip (660.000 SNPs) detektierte keine patUPD6 in der 6q24-Region, was eine Hypomethylierung des maternalen Allels bestätigte.
Nach Einholung der Einverständniserklärung wurde Glimepirid (1 mg/Tag) initiiert. Die Glukosewerte verbesserten sich auf 6–7 mmol/l (nüchtern) und 8–10 mmol/l (postprandial). Nach drei Monaten sank der HbA1c um etwa 1 % und blieb über sechs Monate stabil ohne Hypoglykämien.
Diskussion
Die Überexpression paternaler Gene auf 6q24 gilt als Hauptursache für TNDM. Diese Region umfasst PLAGL1 (ZAC1) und HYMAI. In Tiermodellen stört Plagl1-Überexpression die MAPK- und PI3K-Signalwege in Betazellen, was die Insulinsekretion reduziert.
Obwohl Insulin die First-Line-Therapie bei neonatalem TNDM ist, haben Patienten mit 6q24-TNDM während der Remission eine relativ intakte Betazellfunktion. Sulfonylharnstoffe binden an Sulfonylharnstoffrezeptoren auf Betazellen und verbessern die Glukose-unabhängige Insulinfreisetzung. Hypoglykämien sind die häufigste Nebenwirkung, lassen sich aber durch Dosisanpassung kontrollieren.
Dieser Fall bestätigt frühere Berichte zur Wirksamkeit von Sulfonylharnstoffen bei 6q24-TNDM. 2015 wurde der erste chinesische Patient erfolgreich mit Sulfonylharnstoff behandelt. Eine Übersicht über 11 Patienten zeigte, dass 13 von 14 Fällen (einschließlich Rezidiven) auf niedrige Dosen ansprachen. Ein Fall sprach nicht an. Zudem könnte der DPP-4-Inhibitor eine Alternative darstellen.
Zusammenfassung
Sulfonylharnstoffe bieten eine effektive und sichere Therapieoption für rezidivierenden 6q24-TNDM. Sie ermöglichen eine stabile Glukosekontrolle mit minimalen Nebenwirkungen und sind eine praktikable Alternative zu Insulin. Weitere Studien sind erforderlich, um die optimalen Behandlungsprotokolle zu definieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000147