Rezidivierender primärer spontaner Pneumothorax in einer großen chinesischen Familie: Eine klinische und genetische Untersuchung
Der primäre spontane Pneumothorax (PSP) ist eine Lungenerkrankung, die durch ein spontanes Auftreten von Pneumothorax ohne offensichtliche zugrunde liegende Lungenerkrankung gekennzeichnet ist. Es handelt sich um eine häufige Manifestation des Birt-Hogg-Dubé-Syndroms (BHD), einer autosomal-dominant vererbten Erkrankung, die durch Mutationen im FLCN-Gen (Folliculin) verursacht wird. Diese Studie untersucht die klinischen und genetischen Merkmale einer großen chinesischen Familie mit rezidivierendem PSP und identifiziert eine neuartige Mutation im FLCN-Gen, wodurch das Mutationsspektrum des BHD-Syndroms erweitert wird.
Einleitung
PSP stellt ein bedeutendes klinisches Problem dar, insbesondere bei Personen ohne offensichtliche Lungenerkrankung. Familiäre Fälle von PSP wurden bereits seit 1921 beschrieben, wobei etwa 11,5 % der Betroffenen mit spontanem Pneumothorax eine positive Familienanamnese aufweisen. Verschiedene genetische Ursachen für PSP wurden identifiziert, darunter Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Lymphangioleiomyomatose, Langerhans-Zell-Histiozytose, zystische Fibrose, Marfan-Syndrom, Ehlers-Danlos-Syndrom und das BHD-Syndrom. Von diesen ist das BHD-Syndrom die häufigste genetische Ursache für familiären Pneumothorax.
Das BHD-Syndrom ist eine seltene autosomal-dominante Erkrankung, die durch drei Hauptsymptome gekennzeichnet ist: multiple pulmonale Zysten und/oder rezidivierender Pneumothorax, kutane Fibrofolliculome und Nierenkrebs. Diese Symptome können isoliert auftreten und präsentieren sich häufig atypisch. Pulmonale Manifestationen treten meist zuerst auf, weshalb PSP das Leitsymptom des BHD-Syndroms darstellt, oft ohne Haut- oder Nierenbeteiligung.
Das für das BHD-Syndrom verantwortliche FLCN-Gen umfasst 14 Exons und liegt auf Chromosom 17p11.2. Es kodiert ein 579 Aminosäuren langes Protein, das evolutionär hochkonserviert ist. Das FLCN-Gen wird in verschiedenen Geweben exprimiert, darunter Haut, Niere, Stromazellen und Typ-1-Pneumozyten der Lunge. Obwohl die genauen molekularen Funktionen des FLCN-Gens noch nicht vollständig verstanden sind, wird es als Tumorsuppressorgen angesehen, das in mehrere Signalwege wie den mTOR- (mammalian target of rapamycin) und AMP-aktivierten Proteinkinase-Signalweg involviert ist.
Bisher wurden verschiedene Mutationstypen im FLCN-Gen beschrieben, dar Insertionen, Deletionen, Missense-, Spleiß- und Nonsense-Mutationen. Die meisten FLCN-Keimbahnmutationen führen zu einer vorzeitigen Proteintrunkierung und damit zum Funktionsverlust. Angesichts der Assoziation zwischen FLCN-Mutationen und PSP ist eine genetische Testung bei Patienten mit PSP, insbesondere bei positiver Familienanamnese, unerlässlich.
Methoden
Die Studie wurde von der Ethikkommission des Beijing Chaoyang Hospital der Capital Medical University genehmigt. Von allen Teilnehmenden lag eine schriftliche Einwilligungserklärung vor. Die klinischen Daten betroffener Familienmitglieder wurden retrospektiv erhoben.
Eine große Familie aus Nordostchina mit wiederkehrendem PSP wurde in die Studie aufgenommen. Die Probandin, eine 29-jährige Frau mit erstmaligem linksseitigem Pneumothorax, wurde mittels videoassistierter thorakoskopischer Bullektomie behandelt. Andere Differentialdiagnosen wie Lymphangioleiomyomatose, Marfan-Syndrom oder Ehlers-Danlos-Syndrom wurden ausgeschlossen. Es wurden detaillierte klinische Daten erhoben, darunter Anamnese, Körpergewicht, Raucherstatus, Thorax-CT-Befunde und Therapieverlauf.
Aus peripheren Blutproben wurde genomische DNA aus Leukozyten mittels QIAamp DNA Blood Mini Kit extrahiert. Die kodierenden Regionen des FLCN-Gens (Exons 4–14) wurden mittels PCR amplifiziert, die Produkte mittels Sanger-Sequenzierung analysiert. Mutationen wurden gemäß der HGVS-Nomenklatur beschrieben.
Ergebnisse
Der Stammbaum umfasst vier Generationen mit 14 betroffenen Familienmitgliedern. Die Vererbung folgt einem autosomal-dominanten Muster. Bei zehn Betroffenen traten insgesamt 18 Episoden von spontanem Pneumothorax auf. Das mediane Alter beim Erstereignis betrug 42,5 Jahre (Interquartilsbereich: 28,8–57,2 Jahre). Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Rezidivrate oder dem Erkrankungsalter zwischen Geschlechtern oder Rauchern.
Die Thorax-CT der Probandin zeigte bilaterale pulmonale Zysten und Pneumothorax. Die Patienten II-3 und III-6 verstarben an Schlaganfall bzw. Lungenkrebs. Hautfibrofolliculome oder renale Auffälligkeiten wurden nicht festgestellt.
Bei der Probandin wurde eine neuartige Nonsense-Mutation in Exon 11 (c.1273C>T; p.Gln425*) identifiziert, die bei fünf weiteren betroffenen Familienmitgliedern nachgewiesen wurde. Die Mutation führt vermutlich zu einem vorzeitigen Translationsabbruch oder Nonsense-Mediated mRNA Decay, was einen Funktionsverlust des FLCN-Proteins bedingt. Weitere krankheitsrelevante Varianten wurden nicht gefunden.
Diskussion
Diese Studie beschreibt eine große chinesische Familie mit BHD-Syndrom, bei der eine neuartige FLCN-Mutation in Exon 11 nachgewiesen wurde. Trotz fehlender Haut- oder Nierenmanifestationen bestätigt die genetische Analyse die Diagnose BHD-Syndrom.
Die klinische Heterogenität des BHD-Syndroms – mit pulmonaler Symptomatik als häufigster Erstmanifestation – wurde in asiatischen Populationen bereits berichtet. Das mediane Erkrankungsalter von 42,5 Jahren und die Rezidivrate von 40 % entsprechen früheren Beobachtungen. Rauchen zeigte sich nicht als Risikofaktor.
Über 100 FLCN-Mutationsmuster sind bekannt, mit geographischen Unterschieden: In kaukasischen Populationen dominieren Mutationen im poly-C-Trakt von Exon 11 (c.1285dupC/delC), während in asiatischen Populationen das Mutationsspektrum breiter verteilt ist. Die hier beschriebene Mutation im Exon 11 erweitert das bekannte Mutationsspektrum chinesischer Patienten.
Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass FLCN über Interaktionen mit mTOR-, LKB1- und E-Cadherin-Signalwegen die Zelladhäsion, Apoptose und Alveolarintegrität reguliert. Ein Funktionsverlust könnte somit die Entstehung pulmonaler Zysten und Pneumothorax begünstigen.
Limitationen
Einschränkungen umfassen unvollständige dermatologische/nephrologische Untersuchungen bei einigen Familienmitgliedern sowie fehlende funktionelle Analysen der neuen Mutation. Weitere Studien mit detaillierter klinischer Datenerhebung und funktioneller Charakterisierung sind notwendig.
Schlussfolgerung
Die Studie unterstreicht die Bedeutung der FLCN-Gentestung bei Patienten mit familiärem oder rezidivierendem Pneumothorax – selbst bei fehlenden extra-pulmonalen Manifestationen. Die frühzeitige Diagnose ermöglicht ein risikoadaptiertes Screening auf Nierentumoren. Die Identifikation der neuen Mutation erweitert das Wissen über das BHD-Syndrom in chinesischen Populationen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000442