Siglec-15 fördert die Progression des klarzelligen Nierenzellkarzinoms
Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) ist der häufigste Subtyp des Nierenzellkarzinoms und macht etwa 80 % der Fälle aus. Während frühe Stadien des ccRCC oft chirurgisch geheilt werden können, wird ein bedeutender Anteil der Patienten erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert, wobei über 30 % zum Diagnosezeitpunkt bereits Fernmetastasen aufweisen. Für diese Patienten ist die Prognose ungünstig, mit einer Fünfjahres-Überlebensrate von nur 12 %. Die Immuntherapie hat sich als vielversprechende Behandlungsstrategie für fortgeschrittenes ccRCC etabliert, insbesondere durch gezielte Modulation der Tumor-Mikroumgebung (TME). Dennoch spricht nur eine kleine Subgruppe von Patienten effektiv auf aktuelle Immuntherapien an, was die Notwendigkeit neuartiger therapeutischer Ziele unterstreicht.
Siglec-15, ein sialinsäurebindendes Immunglobulin-ähnliches Lektin, wurde kürzlich als potenzielles Ziel der Immuntherapie identifiziert. Medikamente gegen Siglec-15 befinden sich derzeit in der Entwicklung, und frühere Studien zeigen, dass Siglec-15 unabhängig vom B7-H1/PD-1-Pfad agiert. Dennoch sind die Expression und Rolle von Siglec-15 im ccRCC, insbesondere auf translationaler Ebene, kaum verstanden. Diese Studie zielte darauf ab, die Expression von Siglec-15 im ccRCC auf transkriptioneller und translationaler Ebene zu analysieren und deren Zusammenhang mit klinisch-pathologischen Prognoseparametern zu untersuchen.
Die Studie wurde mit Genehmigung der Ethikkommission des Peking University People’s Hospital durchgeführt. Von allen Teilnehmern lag eine informierte Einwilligung vor. Ein Gewebemikroarray wurde mit 150 ccRCC-Proben und 30 angrenzenden Normalgeweben erstellt. Diese Proben wurden durch Immunhistochemie (IHC)-Scores für PD-L1 und BCL-2 ergänzt, die von Shanghai Outdo Biotech bereitgestellt wurden. Zusätzlich wurden 32 ccRCC-Proben und 25 Normalgewebe aus dem Studienzentrum gesammelt, wobei das Fibroseniveau mittels Second-Harmonic-Generation-/Zwei-Photonen-Fluoreszenzmikroskopie (SHG/TPEF) quantifiziert wurde. Die SHG-Signalintensität korrelierte positiv mit Kollagenablagerungen, was auf abnorme Gewebefibrose hindeutet.
Die Siglec-15-Expression wurde mittels eines polyklonalen Antikörpers in der IHC-Färbung bewertet. Der Gesamtfärbungsscore ergab sich aus dem Produkt der positiven Färbungsrate und der Färbungsintensität. Die Transkriptomdaten von 537 ccRCC-Patienten und 72 Normalgeweben stammten aus The Cancer Genome Atlas (TCGA). Patienten wurden anhand des medianen Siglec-15-Expressionsniveaus in Hoch- und Niedrigexpressionsgruppen eingeteilt.
Um den Zusammenhang zwischen Siglec-15 und Immunzellinfiltration im ccRCC zu untersuchen, wurde die xCell-Methode zur Analyse der Transkriptomprofile von 534 Tumoren eingesetzt. Höhere Immun-Scores und niedrigere Stroma-Scores waren mit erhöhter Infiltration von CD8+-T-Zellen sowie erhöhter Expression von Immuntherapiemarkern wie PD1, PD-L1, PD-L2 und CTLA4 assoziiert.
Statistische Analysen erfolgten mit SPSS, R und GraphPad Prism. Siglec-15 war in ccRCC-Geweben translational signifikant überexprimiert, insbesondere in Tumor- und Stromazellmembranen. Die Expression korrelierte nicht mit PD-L1 oder BCL-2, jedoch zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang mit höheren Fuhrman-Graden sowohl auf Protein- als auch Transkriptebene. Multivariate Analysen bestätigten Siglec-15-Überexpression als unabhängigen Risikofaktor für fortgeschrittene Fuhrman-Grade.
In der Kaplan-Meier-Analyse wiesen Patienten mit hoher Siglec-15-Expression kürzere Gesamtüberlebenszeiten auf, wobei dieser Effekt auf Transkriptebene nicht signifikant, auf Proteinebene jedoch statistisch bedeutsam war. Hohe Siglec-15-Transkriptspiegel korrelierten positiv mit Immun- und Mikroumgebungs-Scores, jedoch negativ mit Stroma-Scores, was auf eine immunsuppressive TME hindeutet. Zudem zeigte Siglec-15 eine positive Assoziation mit der Infiltration tumorassoziierter Makrophagen und Fibroblasten sowie eine inverse Beziehung zum Fibrosegrad.
Funktionelle Analysen deuteten auf eine Beteiligung von Siglec-15 an myeloischer Leukozytenaktivierung, Immunantwort und extrazellulärer Matrixorganisation hin. Siglec-15 weist Sequenzähnlichkeit mit PD-L1 auf und unterdrückt T-Zellaktivität, was es zu einem attraktiven Ziel für die Immuntherapie bei PD-L1-negativen Tumoren macht.
Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass Siglec-15 im ccRCC häufig exprimiert wird und mit aggressiveren Tumorprofilen sowie schlechterer Prognose assoziiert ist. Die fehlende Korrelation zu PD-L1 unterstreicht das Potenzial von Siglec-15 als ergänzendes therapeutisches Ziel, insbesondere für Patienten mit limitiertem Ansprechen auf PD-1/PD-L1-Inhibitoren. Limitationen umfassen fehlende funktionelle In-vivo-/In-vitro-Studien und begrenzte Stichprobengrößen. Dennoch liefern die Daten eine rationale Grundlage für die Weiterentwicklung von Siglec-15-targetierten Therapien im ccRCC.
doi:10.1097/CM9.0000000000001752