SOX2-Heterozygote Mutationen verursachen multiple extraokuläre Phänotypen bei Jungen
Das SRY-bezogene HMG-Box-Protein-2 (SOX2) ist ein kritischer Transkriptionsfaktor, der in der frühen Embryonalentwicklung eine zentrale Rolle spielt. Es wird vorwiegend im Auge, in Plakoden, im Vorderhirn und in der Hypothalamus-Hypophysen-Achse exprimiert. Funktionsverlustmutationen oder Deletionen des SOX2-Gens sind bekanntlich mit uni- oder bilateraler Anophthalmie/Mikrophthalmie (A/M) sowie assoziierten Syndromen wie dem Anophthalmie/Ösophagus-Genital-Syndrom verbunden. Neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass SOX2-Mutationen auch ein breites Spektrum extraokulärer Symptome verursachen können, darunter Wachstumsretardierung, sensorineurale Schwerhörigkeit, intellektuelle Beeinträchtigung, verzögte Pubertät und männliche Urogenitalfehlbildungen wie Mikropenis, Kryptorchismus und Hypospadie. Während Fälle mit SOX2-Mutationen ohne oder mit geringen okulären Symptomen seltener beschrieben werden, hebt diese Studie drei chinesische Jungen mit SOX2-Mutationen hervor, die primär genitale Anomalien und kraniofaziale Deformitäten, aber keine signifikanten okulären Malformationen aufweisen.
SOX2 und seine Rolle in der Entwicklung
SOX2 ist ein Schlüsselregulator der Embryonalentwicklung, insbesondere für die Ausformung der Augen, des Gehirns und der Hypophyse. Mutationen in diesem Gen werden mit einem Spektrum entwicklungsbedingter Störungen in Verbindung gebracht, das von schweren Augendefekten bis zum isolierten hypogonadotropen Hypogonadismus (HH) reicht. Die phänotypische Variabilität von SOX2-Mutationen unterstreicht deren pleiotrope Effekte auf multiple Organsysteme. Während die Mehrheit der berichteten Fälle schwere okuläre Deformitäten zeigt, präsentiert eine Subgruppe von Patienten extraokuläre Symptome, darunter genitale Anomalien, intellektuelle Beeinträchtigungen und kraniofaziale Dysmorphien.
Fallpräsentationen
Diese Studie beschreibt drei männliche Patienten, die aufgrund von Mikropenis und/oder Kryptorchismus in Kombination mit kraniofazialen Deformitäten oder intellektueller Beeinträchtigung in der endokrinologischen Sprechstunde vorgestellt wurden. Bei allen drei Patienten erfolgten detaillierte klinische, hormonelle und genetische Untersuchungen.
Patient 1
Patient 1 wurde erstmals im Alter von 6 Monaten mit einem Mikropenis (2,3 cm Länge und 1,2 cm Durchmesser) ohne weitere physische oder entwicklungsbedingte Auffälligkeiten vorgestellt. Hormonelle Untersuchungen im Alter von 3,4 Jahren ergaben erhöhtes Anti-Müller-Hormon (AMH > 23,00 ng/mL), Inhibin B (INHB 126,20 pg/mL) und Testosteron (T 434 ng/dL) nach einem hCG-Stimulationstest. Ein LHRH-Stimulationstest im Alter von 3,5 Jahren zeigte eine normale Hypophysenantwort (LH/FSH-Peak-Ratio = 0,63). Die genetische Testing identifizierte eine heterozygote SOX2-Mutation (p.T232N). Unter einmonatiger Behandlung mit Testosteronundecanoat wurde ein signifikantes Peniswachstum (4 cm Länge und 1,5 cm Durchmesser) erreicht. In der Nachbeobachtung über 3,5 Jahre zeigten sich normale Hör-, Geruchs- und Sehfunktionen.
Patient 2
Patient 2 (2,6 Jahre bei Erstvorstellung) trug die gleiche SOX2-Mutation (p.T232N) wie Patient 1. Er präsentierte einen beidseitigen Kryptorchismus sowie kraniofaziale Deformitäten, darunter fächerförmige Ohren, eine niedrige Nasenwurzel, einen hohen Gaumenbogen, einen schiefen Mund beim Weinen und eine gekrümmte fünfte Finger. Hormonelle Untersuchungen wiesen auf eine testikuläre Dysplasie hin (erniedrigte Basalwerte von LH (0,12 IU/L), FSH (0,34 IU/L) und Testosteron (<20 ng/dL)). Mit 3,2 Jahren zeigte der Patient eine normale Intelligenz sowie unauffällige Hör-, Geruchs- und Sehfunktionen ohne okuläre Pathologien.
Patient 3
Patient 3 wurde im Alter von 5 Monaten mit Mikropenis (1,0 cm Länge und 0,6 cm Durchmesser), beidseitigem Kryptorchismus, intellektueller Beeinträchtigung und kraniofazialen Deformitäten (schlaffe Gesichtszüge, flache Nase, linksseitige Ptosis, hoher Gaumenbogen) vorgestellt. Ein LHRH-Stimulationstest ergab eine normale Hypophysenantwort (LH/FSH-Peak-Ratio = 0,33). Die genetische Analyse identifizierte eine de novo heterozygote Nonsense-Mutation in SOX2 (p.Y110X). Der Patient wies normale Hör-, Geruchs- und Sehfunktionen ohne okuläre Malformationen auf.
Genetische Befunde und Pathogenität
Bei allen drei Patienten wurden Next-Generation-Sequencing (NGS)-Analysen durchgeführt. Patient 1 unterzog sich einer Panel-Sequenzierung von 167 Genen der gonadalen Entwicklung, während bei Patienten 2 und 3 eine Whole-Exome-Sequenzierung erfolgte. Die Mutationen wurden mittels Sanger-Sequenzierung in Familienangehörigen verifiziert und gemäß den ACMG-Richtlinien als pathogen klassifiziert.
Patienten 1 und 2 trugen die gleiche heterozygote SOX2-Mutation (p.T232N) in der transkriptionell aktiven C-terminalen Domäne, die von ihren Müttern mit lediglich verzögerter Menarche vererbt wurde. Patient 3 wies eine de novo Nonsense-Mutation (p.Y110X) auf, die bisher nicht beschrieben wurde, obwohl eine Missense-Mutation an derselben Stelle (p.Y110C) bereits mit nicht-syndromalem HH assoziiert wurde.
Interessanterweise trugen alle drei Patienten zusätzliche Varianten in HH-assoziierten Genen: Patient 1 erbte eine FGFR1-Variante (c.238C>T/p.R80C) vom Vater, Patient 2 eine de novo CHD7-Mutation (c.2656C>T/p.R886W) und Patient 3 eine SEMA3A-Variante (c.1432G>A/p.E478K) von der Mutter. Diese zusätzlichen genetischen Varianten könnten zur phänotypischen Variabilität beigetragen haben.
Phänotypisches Spektrum von SOX2-Mutationen
Seit der Erstbeschreibung von SOX2-Mutationen im Jahr 2003 wurden 123 Fälle dokumentiert, mit nahezu gleicher Geschlechterverteilung (52,3 % männlich, 47,7 % weiblich). Das Alter bei Diagnose reicht von der 20. Schwangerschaftswoche bis 65 Jahre. Bei männlichen Patienten wiesen 43,9 % genitale Anomalien auf.
Die Mehrheit der Patienten (91,1 %) zeigte schwere okuläre Malformationen. Extraokuläre Symptome umfassten Entwicklungsverzögerung/intellektuelle Beeinträchtigung (40,7 %), Hirnanomalien (28,5 %), motorische Entwicklungsstörungen (22,0 %), genitale Anomalien (20,3 %), Kleinwuchs (17,1 %), Gesichtsdysmorphien (12,2 %) und nicht-syndromalen HH (4,9 %). Die drei hier beschriebenen Patienten präsentierten primär genitale Anomalien, kraniofaziale Dysmorphien und intellektuelle Beeinträchtigungen bei fehlenden okulären Auffälligkeiten.
Mutationstypen und Vererbungsmuster
SOX2-Mutationen umfassen Frameshift- (39,8 %), Deletions- (22,0 %), Nonsense- (19,5 %) und Missense-Mutationen (18,7 %). Die Mehrheit (72,6 %) sind de novo, während 15,1 % von phänotypisch unauffälligen Eltern vererbt werden. In dieser Studie wurden die Mutationen der Patienten 1 und 2 von Müttern mit verzögerter Pubertät vererbt, während Patient 3 eine de novo Mutation aufwies.
SOX2 und hypogonadotroper Hypogonadismus
SOX2-Mutationen können eine Hypophysenhypoplasie verursachen, die zu erniedrigten LH/FSH-Spiegeln führt. Allerdings tritt HH auch bei Patienten ohne Hypophysenanomalien auf, was auf eine Störung der GnRH-Neuronenmigration oder -funktion hinweist. Bei den beschriebenen Patienten zeigten die bildgebenden Hypophysenbefunde keine Auffälligkeiten, jedoch hormonelle Profile, die auf HH hindeuten. Eine langfristige Nachbeobachtung ist notwendig, um die Diagnose eines isolierten HH bei präpubertären Patienten zu bestätigen.
Fazit
SOX2-Mutationen sind mit einem breiten phänotypischen Spektrum assoziiert, das von schweren okulären Malformationen bis zum isolierten HH reicht. Diese Studie unterstreicht das Vorkommen von SOX2-Mutationen bei Patienten mit primär genitalen Anomalien und Entwicklungsstörungen ohne okuläre Beteiligung. Die Co-Existenz zusätzlicher HH-assoziierter Genvarianten legt einen synergistischen Effekt auf den Phänotyp nahe. Diese Erkenntnisse unterstreichen die Notwendigkeit, SOX2-Mutationen differenzialdiagnostisch bei Patienten mit genitalen Anomalien und Entwicklungsstörungen zu berücksichtigen – selbst bei Fehlen okulärer Symptome.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001805