Spät einsetzende Neutral Lipid Storage Disease aufgrund einer seltenen PNPLA2-Mutation bei einem Patienten mit Myopathie und Kardiomyopathie
Die Neutral Lipid Storage Disease mit Myopathie (NLSDM) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im PNPLA2-Gen verursacht wird. Dieses Gen kodiert die Adipose-Triglycerid-Lipase (ATGL), ein Enzym, das für die Hydrolyse von Triglyceriden im Fettgewebe von Säugetieren und die Funktion von Lipidtröpfchen (LDs) entscheidend ist. ATGL ist in LDs lokalisiert, aber seine katalytische Aktivität geht bei Vorliegen von PNPLA2-Mutationen vollständig verloren. NLSDM manifestiert sich primär als progressive Myopathie, hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), Hepatomegalie, Diabetes und Kleinwuchs. Einige Fälle zeigen jedoch einen späteren Beginn muskelspezifischer Symptome. Die bei NLSDM-Patienten beobachtete Muskelschwäche wird auf eine gestörte lipolytische Spaltung von muskulären Triacylglycerol (TAG)-Speichern zurückgeführt, was die Energieproduktion beeinträchtigt. Ein charakteristisches Merkmal von NLSDM ist die Vakuolisierung von Leukozyten mit LDs, bekannt als Jordans’ Anomalie, die eine genetische Testung auf ATGL-Mutationen veranlassen sollte.
Dieser Bericht stellt den Fall eines 50-jährigen chinesischen Mannes mit NLSDM vor, der durch HCM und Skelettmuskelmyopathie gekennzeichnet war. Der Patient wurde am 2. Juli 2019 aufgrund einer seit 21 Jahren bestehenden progressiven proximalen Muskelschwäche ins Krankenhaus eingeliefert. Zehn Jahre vor der Aufnahme war er nicht mehr in der Lage zu arbeiten und konnte nur noch grundlegende tägliche Aktivitäten ausführen. Sieben Jahre zuvor wurde bei ihm mittels Echokardiographie eine „Ventrikelseptumverdickung, apikale HCM“ diagnostiziert, und er hatte erhöhte Kreatinkinasewerte. Etwa zur gleichen Zeit begann er, intermittierende Muskel- und Gelenkschmerzen zu erleben. Die körperliche Untersuchung ergab eine proximale Muskelkraft der oberen Extremitäten von Grad 2 und eine distale Muskelkraft von Grad 5. Die proximale Muskelkraft des linken Unterkörpers war Grad 4, und die distale Muskelkraft war Grad 5. Die Dorsalflexion des linken Fußes war Grad 4. Der Patient konnte den Finger-Nase-Test oder den Rotationstest nicht abschließen, obwohl der Achillessehnen-Test korrekt war. Elektromyographie und somatosensorisch evozierte Potentialtests zeigten keine Auffälligkeiten. Eine pathologische Untersuchung des linken Oberschenkelmuskels zeigte eine signifikante LD-Ablagerung, Muskelatrophie und dunkle Cytochrom-C-Oxidase-Färbung, was mit einer Myopathie vereinbar war. Faserartige Gruppierungen deuteten auf eine periphere Nervenbeteiligung hin. Es wurden keine pathologischen Veränderungen festgestellt, die typisch für Muskeldystrophie oder entzündliche Muskelerkrankungen sind. Eine genetische Testung zu diesem Zeitpunkt ergab keine Mutationen im ETFDH-Gen. Erhöhte Werte von organischen Säuren im Urin, wie Oxalsäure und 3-Hydroxypropionsäure, deuteten auf eine Ernährungsstörung hin. Eine Behandlung mit Vitamin B2 und Vitamin-B-Komplex wurde eingeleitet, aber die Symptome des Patienten besserten sich über fünf Jahre nicht, und seine Muskelschwäche verschlechterte sich. Sechs Monate vor der Aufnahme benötigte er Hilfe beim Aufstehen und Anziehen. Fünf Tage vor der Aufnahme wurde er bewusstlos mit Zyanose aufgefunden und erlitt einen Herzstillstand, der eine kardiopulmonale Reanimation erforderte. Bei der Ankunft in der Notaufnahme zeigte die arterielle Blutgasanalyse einen Kohlendioxidpartialdruck von über 140 mmHg. Endotracheale Intubation und Noradrenalin wurden verabreicht, und er erlangte zwei Stunden später das Bewusstsein wieder. Eine Computertomographie (CT) des Gehirns zeigte keine Auffälligkeiten, aber eine Thorax-CT zeigte bilaterale fleckige Konsolidierungen in den Unterlappen der Lunge. Der Patient wurde zur Entwöhnungsbewertung aufgenommen. Er hatte eine Vorgeschichte von Bluthochdruck und war im Alter von 21 Jahren verheiratet. Seine Eltern waren verstorben, und sein jüngerer Bruder hatte vor 30 Jahren Muskelschwäche entwickelt.
Bei der Aufnahme waren die Vitalzeichen des Patienten normal. Er war wach, orientiert und voll ansprechbar. Die körperliche Untersuchung ergab feuchte Rasselgeräusche in den Unterlappen beider Lungen, Muskelatrophie der Extremitäten, eine Muskelkraft von Grad 2+ in den oberen Extremitäten, eine Muskelkraft von Grad 3 in den unteren Extremitäten und abgeschwächte Sehnenreflexe. Laborauffälligkeiten umfassten einen Alanin-Aminotransferase-Spiegel von 51 U/L (Normalbereich <40 U/L), Hypoalbuminämie (Albuminspiegel 29,1 g/L; Normalbereich 35–52 g/L), einen Kreatinkinase-Isoenzym-Spiegel von 6,28 ng/mL (Normalbereich 0,3–4 ng/mL) und einen Troponin-I-Spiegel von 1,0 ng/mL (Normalbereich <0,04 ng/mL). Die Bronchoskopie war im Allgemeinen normal, mit einer kleinen Menge weißem Schleim in der Trachea. Die bakterielle Kultur der bronchoalveolären Lavage ergab Pseudomonas aeruginosa (5 × 10^3 koloniebildende Einheiten pro Milliliter), der gegen Cephalosporine und Aminoglykoside empfindlich war. Das Elektrokardiogramm des Patienten zeigte eine ST-Streckenhebung in den Ableitungen V1 und V2 und eine Senkung in den Ableitungen V3 und V4. Die Echokardiographie zeigte eine apikale HCM mit Perikarderguss, einen angeborenen Herzfehler mit Vorhofseptumdefekt und eine deutliche Verdickung der linken Ventrikelwand. Die Zwerchfellsonographie zeigte eine beidseitige Zwerchfellverdünnung mit linksseitiger Zwerchfellparese. Die Sonographie des Musculus quadriceps femoris zeigte verschwommene Strukturen mit einem unklaren Pennationswinkel.
Kardiologische und neurologische Konsultationen empfahlen eine Myokardbiopsie, um die Ursache der ungeklärten Myokardschädigung zu bestimmen, und eine genetische Testung, um die Art der Lipidablagerungskrankheit zu identifizieren. Eine Ganz-Exom-Sequenzierung wurde mit DNA-Proben aus peripherem Blut durchgeführt. Die histochemische Charakterisierung der Myokardbiopsie mittels Hämatoxylin-Eosin-Färbung zeigte eine vakuoläre Degeneration von Kardiomyozyten. Die Masson-Färbung zeigte eine leichte Hyperplasie des mesenchymalen Fasergewebes. Die Elektronenmikroskopie bestätigte eine übermäßige LD-Akkumulation und eine erhöhte interstitielle Kollagenfaserbildung ohne Anzeichen von mitochondrialen Veränderungen oder Glykogenakkumulation. Die Sanger-Sequenzierung validierte eine neuartige homozygote Mutation, c.187+1G>A, in PNPLA2. Das Familienscreening zeigte, dass der Sohn und die Tochter des Patienten heterozygot für diese Mutation waren.
Die Entwöhnungsbewertung mittels eines Spontanatmungsversuchs (SBT) schlug fehl, da die Sauerstoffsättigung auf 80% abfiel und der Patient nach fünf Minuten deutliche Dyspnoe zeigte. Eine Tracheotomie wurde durchgeführt, und Cefoperazon-Sulbactam wurde zur Behandlung der im Krankenhaus erworbenen Pneumonie verabreicht. Verweilsonde wurde zur enteralen Ernährung eingeführt. Bei der Entlassung am 22. Juli 2019 wurde dem Patienten eine langfristige orale Verabreichung von Butylphthalid, L-Carnitin, Vitamin B2 und Vitamin-B-Komplex verschrieben.
NLSDM wurde weltweit genetisch berichtet, wobei bei vielen Fällen Herzfunktionsstörungen beobachtet wurden. Studien legen nahe, dass das Geschlecht die klinische Ausprägung von NLSDM beeinflussen kann, und sowohl Männer als auch Frauen mit HCM können an Herzversagen sterben. Über 90% der NLSDM-Patienten mit kardialer Beteiligung tragen schädliche PNPLA2-Mutationen, die zu keiner Produktion oder Funktion des ATGL-Proteins führen. Ein ATGL-Mangel führt zur Akkumulation von re-veresterten Triglyceriden in Kardiomyozyten, was HCM und Herzversagen verursacht. Patienten mit Missense-Mutationen, die die Lipaseaktivität teilweise erhalten, haben in der Regel keine kardiale Beteiligung. Eine langfristige Nachsorge der Herzfunktion ist für diese Patienten unerlässlich. Darüber hinaus wurden bei NLSDM-Patienten Hepatomegalie, Diabetes und Pankreatitis berichtet, was regelmäßige biochemische Blutuntersuchungen rechtfertigt.
Derzeit gibt es keine spezifische Therapie für NLSDM. Obwohl orales Carnitin einige Verbesserungen gezeigt hat, wurden diese Befunde nicht bestätigt. Eine Enzymersatztherapie, wie sie bei Glykogenspeicherkrankheiten eingesetzt wird, könnte eine potenzielle Behandlungsoption sein. Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR)-α-Agonisten werden verwendet, um Serum-TAGs zu reduzieren und Lipide aus LDs zu mobilisieren. Jüngste Fortschritte umfassen die Verwendung von PPARγ-Agonisten wie Bezafibrat, die in Fibroblasten von Patienten mit Carnitin-Palmitoyltransferase-II-Mangel Vorteile gezeigt haben. In Humanstudien reduzierte die Bezafibrat-Behandlung bei NLSDM-Personen signifikant das kardiale und muskuläre Fett. In Fällen von schwerer arrhythmogener Kardiomyopathie kann ein Defibrillator notwendig sein. Körperliche Bewegung und Muskelrehabilitation sind wichtig, um den Lipidstoffwechsel zu aktivieren.
Die Identifizierung und Analyse von PNPLA2-Mutationen sind entscheidend für die Entwicklung effizienterer und gezielterer Therapien. Berichte über NLSDM bei chinesischen Individuen sind selten, und der Beginn tritt typischerweise bei Erwachsenen auf. Die Sequenzierung der Gene aller Familienmitglieder des Patienten kann helfen, gemeinsame Abstammungslinien zu bestimmen. Ärzte sollten Muskeldystrophien als Differentialdiagnose bei schwieriger Entwöhnung aufgrund von Skelettmuskelschwäche in Gegenwart von Kardiomyopathien in Betracht ziehen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002004