Stabilität des trivalenten humanen Papillomavirus (Typen 16, 18, 58) rekombinanten Impfstoffs (Escherichia coli)
Gebärmutterhalskrebs stellt weiterhin ein erhebliches globales Gesundheitsproblem dar, mit jährlich etwa 530.000 Neuerkrankungen und 270.000 Todesfällen. Besonders betroffen sind Entwicklungsländer, die 85% der Fälle ausmachen, wobei China mit ca. 150.000 jährlichen Neuerkrankungen ein Drittel der globalen Last trägt. Humane Papillomviren (HPV), insbesondere die Typen 16, 18 und 58, gelten als Hauptursache für Gebärmutterhalskrebs bei chinesischen Frauen. Die Impfung gegen diese Hochrisiko-HPV-Typen stellt die effektivste und wirtschaftlichste Präventionsstrategie dar. Studien belegen, dass auf HPV-L1-Virus-ähnlichen Partikeln (VLPs) basierende Impfstoffe eine hervorragende Sicherheit und Schutzwirkung aufweisen.
Die Beijing Health Guard Biotechnology, Inc. entwickelte einen rekombinanten trivalenten HPV-Impfstoff gegen die Typen 16, 18 und 58, exprimiert in Escherichia coli und mit Aluminiumadjuvans formuliert. Dieser milchig-weiße Suspensionsimpfstoff zielt auf die Prävention von HPV16-, HPV18- und HPV58-Infektionen sowie damit assoziierten Erkrankungen wie Zervixkarzinomen ab. Die klinische Prüfung des Impfstoffs wurde im Oktober 2017 genehmigt (Zulassungsnummer: 2017L04835). Kryo-elektronenmikroskopische Aufnahmen der HPV16-, HPV18- und HPV58-VLPs sind in Abbildung 1 dargestellt.
Stabilitätsuntersuchungen sind entscheidend für die Impfstoffentwicklung, da sie Grundlagen für Haltbarkeitsbestimmung, Produktionsprozessoptimierung und Verpackungsdesign liefern. Diese umfassen Langzeitstabilitätstests, beschleunigte Stabilitätsprüfungen sowie Untersuchungen unter Hochtemperatur- und Lichtexpositionsbedingungen. Drei Chargen des in Fertigspritzen verpackten Impfstoffs wurden bei 2–8°C gelagert und hinsichtlich Identität, Aussehen, Füllvolumen, pH-Wert, Osmolarität, Aluminiumgehalt, Polysorbat-80-Gehalt, Sterilität, Endotoxingehalt, abnormer Toxizität, in-vitro-Relativpotenz und in-vivo-Wirksamkeit analysiert.
Langzeitstabilität (2–8°C):
Über 60 Monate zeigten die Chargen 20140501, 20140502 und 20140601 keine signifikanten Veränderungen in physikochemischen Parametern oder in-vivo-Wirksamkeit. Die Identität der VLP-Antigene wurde bestätigt. Die in-vitro-Relativpotenz blieb bis 48 Monate qualifikationskonform, überschritt jedoch nach 60 Monaten die Grenzwerte, woraus sich eine Mindesthaltbarkeit von 48 Monaten ableitet.
Beschleunigte Stabilität (23–27°C):
Innerhalb 12 Monaten beobachtete man bei zwei Chargen leichte Reduktionen des Aluminiumgehalts (20140501: −2,1%; 20140601: −3,8%) und Polysorbat-80-Gehalts (−4,5%). Die medianen effektiven Dosen (ED₅₀) für HPV16/18/58 stiegen moderat an (Faktor 1,2–1,5), blieben jedoch innerhalb der Spezifikationen.
Hochtemperaturstabilität (37°C):
Nach 14-tägiger Lagerung stieg der pH-Wert um 0,3 Einheiten bei gleichzeitiger Polysorbat-80-Abnahme (−6,2%). Die ED₅₀-Werte erhöhten sich um das 1,8–2,1-fache, wobei die Qualitätsparameter weiterhin den Anforderungen entsprachen.
Lichtstabilität (4000–5000 Lux):
Bei 14-tägiger Belichtung unter Kühlbedingungen (2–8°C) zeigte sich ein gradueller pH-Anstieg (Δ+0,4), jedoch keine relevanten Veränderungen anderer Parameter, was die Eignung der Verpackungsmaterialien bestätigt.
Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Lagerung des trivalenten HPV-Impfstoffs bei 2–8°C im Lichtschutz empfohlen. Der Impfstoff zeigt:
- 48-monatige Stabilität unter Langzeitbedingungen
- 12-monatige Stabilität bei Raumtemperatur (23–27°C)
- 14-tägige Toleranz gegenüber Temperaturen bis 37°C oder intensiver Lichtexposition
Konservativ wurde die Haltbarkeit auf 36 Monate festgesetzt. Die Verwendung von E. coli als Expressionssystem ermöglicht signifikante Kosteneinsparungen gegenüber importierten VLP-Impfstoffen (Gardasil®/Cervarix™), deren Vollimmunisierung in China 2000–4000 RMB kostet und nicht durch die gesetzliche Krankenversicherung abgedeckt ist.
Zusammenfassend demonstriert der rekombinante trivalente HPV-Impfstoff exzellente Stabilitätseigenschaften bei gleichzeitig kostengünstiger Herstellung. Dies unterstreicht sein Potenzial als zugängliche Präventionsoption gegen HPV-assoziierte Erkrankungen, insbesondere in ressourcenlimitierten Settings.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001659