Statine als potenzielle therapeutische Wirkstoffe für die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)
Die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19), verursacht durch das schwere akute respiratorische Syndrom-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), hat weltweit erhebliche Morbidität und Mortalität verursacht. Bis zum 2. Juli 2020 waren über 500.000 Todesfälle gemeldet worden, ohne dass spezifische antivirale Therapien verfügbar waren. Statine, eine Klasse cholesterinsenkender Medikamente, wurden aufgrund ihrer pleiotropen Effekte – einschließlich immunmodulatorischer und entzündungshemmender Eigenschaften – als potenzielle Therapieoptionen für COVID-19 diskutiert. Dieser Artikel untersucht die klinische und präklinische Evidenz für den Einsatz von Statinen bei COVID-19, ihre Wirkmechanismen sowie potenzielle Risiken.
Klinische Evidenz
Statine hemmen die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl(HMG)-Coenzym-A(CoA)-Reduktase, ein Schlüsselenzym der Cholesterinbiosynthese, das die Umwandlung von HMG-CoA zu L-Mevalonat katalysiert. Neben ihrer lipidsenkenden Wirkung zeigen Statine antivirale, entzündungshemmende und immunmodulatorische Effekte. Diese pleiotropen Eigenschaften machen sie zu einer vielversprechenden Wirts-zielgerichteten Therapie (HDT) für COVID-19.
Klinische Daten deuten darauf hin, dass Statine Virusinfektionen reduzieren und Outcomes bei Influenza-, HIV- und anderen viralen Infektionen verbessern können. Beispielsweise wurde bei Statinanwendern eine dosisabhängige Reduktion der Influenza-assoziierten Mortalität beobachtet. Bei HIV-Patienten senken Statine die Viruslast und Entzündungsmarker wie hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP) und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α).
Bei COVID-19-Patienten wurden bei 60,7 % erhöhte CRP-Werte (≥10 mg/l) festgestellt, wobei dieser Anteil bei schweren Verläufen auf 81,5 % anstieg. RNAämie (nachweisbare SARS-CoV-2-RNA im Serum), Immun dysregulation und erhöhte Zytokine wie Interleukin (IL)-6, IL-10 und TNF-α korrelieren mit dem Schweregrad der Erkrankung. Zudem treten kardiovaskuläre Begleiterkrankungen bei schwerem COVID-19 häufiger auf und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert. Aufgrund ihrer antiviralen und entzündungshemmenden Effekte könnten Statine sowohl die COVID-19-Symptomatik als auch kardiovaskuläre Komplikationen lindern. Ob Statine auch bei Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen initiiert werden sollten, bedarf weiterer klinischer Studien.
Trotz ihrer etablierten Sicherheit bergen Statine Risiken: Dosisabhängige Nebenwirkungen umfassen Rhabdomyolyse, statininduzierte nekrotisierende autoimmune Myopathie, Diabetes mellitus und hämorrhagischen Schlaganfall. Bei COVID-19-Patienten wurden bei 13,7 % erhöhte Kreatinkinase-Werte (≥200 U/l) und in 0,2 % Rhabdomyolyse beobachtet, was auf ein erhöhtes Myopathierisiko unter Statinen hinweist. Zudem reduzieren Statine die Wirksamkeit von Influenza-Impfstoffen – ein potenzieller Nachteil für künftige COVID-19-Impfungen. Die statininduzierte IL-18-Produktion könnte theoretisch Zytokinstürme verstärken, dies ist jedoch nicht bestätigt.
Präklinische Evidenz
SARS-CoV-2 nutzt, wie andere Betacoronaviren (z. B. SARS-CoV, MERS-CoV), das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) als Rezeptor für den Zelleintritt über Spike-Glykoproteine (S-Protein). Präklinisch reduziert die Cholesterindepletion in ACE2-exprimierenden Zellen die Bindung des S-Proteins um 50 %, da Cholesterin und Lipid Rafts für den Viruseintritt essenziell sind. Die Zugabe von exogenem Cholesterin hebt diesen Effekt auf.
Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase, unterdrücken die Mevalonat-Synthese und damit die Cholesterinproduktion. Da Cholesterin für die Virusreplikation benötigt wird, hemmen Statine die Vermehrung verschiedener Viren. Atorvastatin unterdrückt beispielsweise die durch Influenzaviren induzierte Lipidtröpfchenbildung und reduziert so die Virusreplikation. Zudem blockieren Statine die Synthese von Isoprenoid-Zwischenprodukten (Farnesylpyrophosphat, Geranylgeranylpyrophosphat), die für die Prenylierung von Wirtsproteinen (z. B. Ras, Rho, Rac) erforderlich sind. Diese Proteine regulieren Zellproliferation und Entzündungsmediatoren. Statine hemmen HIV beispielsweise über die Downregulation des Rho-Signalwegs.
RNAämie bei COVID-19-Patienten korreliert mit Zytokinstürmen und schlechter Prognose. Statine könnten die RNAämie-Rate und Viruslast senken, was die Transmission verringern würde.
Antientzündliche Funktion
Bei COVID-19 führt die überschießende Produktion von Zytokinen (IL-6, IL-8, TNF-α) und Chemokinen (CXCL10) zu schweren Komplikationen. In vitro zeigt SARS-CoV-2 eine gehemmte antivirale Wirtsantwort bei gleichzeitiger Hyperinflammation. Statine reduzieren proinflammatorische Zytokine durch Hemmung des NF-κB- und Rho-Signalwegs. Rho-Proteine steigern beispielsweise TNF-α und IL-6 über NF-κB.
Zur Kontrolle von Zytokinstürmen wird Immunsuppression (z. B. Tocilizumab, ein IL-6-Rezeptorblocker) bei schwerem COVID-19 eingesetzt. Statine wurden trotz ihres antientzündlichen Potenzials bisher kaum in diesem Kontext untersucht.
Immunmodulatorische Funktion
Statine modulieren die MHC-II-vermittelte T-Zell-Aktivierung, Phagozytenfunktion und Lymphozytenproliferation. Ein erhöhtes CD4+/CD8+-Verhältnis bei COVID-19-Patienten korreliert mit schlechter Prognose. Simvastatin senkt dieses Verhältnis, was vorteilhaft sein könnte. Lovastatin reduziert die Rekrutierung aktivierter polymorphkerniger Leukozyten in der Lunge und fördert die Clearance von Partikeln. Eine T-Zell-Depletion könnte jedoch die frühe Virusclearance beeinträchtigen und schwere Verläufe begünstigen.
Die Hochregulation von ACE2 durch Atorvastatin in Rattenmodellen könnte protektiv bei akutem Lungenversagen (ARDS) wirken, was für COVID-19 relevant ist.
Schlussfolgerung
Statine hemmen möglicherweise die SARS-CoV-2-Replikation, unterdrücken Entzündungsmediatoren und modulieren Immunreaktionen, was Zytokinstürme und Lungenschäden mildern könnte. Die Risiken (Myopathie, Impfstoffinteraktionen) erfordern jedoch eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung. Künftige Studien müssen Statin-Typ, Dosierung, Therapiedauer und Zielpopulationen definieren. Groß angelegte klinische Studien sind notwendig, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Statinen bei COVID-19 zu belegen.
Quelle: doi.org/10.1097/CM9.0000000000001205