Subakute Toxizität von Süßholz-Sargassum-Extrakt bei Sprague-Dawley-Ratten: Biochemische, histopathologische und pharmakokinetische Studien
Die Kombination von Süßholz (Glycyrrhiza) und Sargassum ist in der traditionellen Pharmakologie von besonderem Interesse, insbesondere im Kontext der „achtzehn antagonistischen Arzneimittel“ der orientalischen Pharmakologie, die vor einer gleichzeitigen Verabreichung warnen. Dennoch wird das klassische Rezept „Hai-Zao-Yu-Hu-Tang“, das beide Komponenten enthält, bis heute klinisch eingesetzt. Das Sicherheitsprofil dieser Kombination bleibt jedoch unklar, weshalb umfassende toxikologische Studien zur Risikobewertung erforderlich sind.
In dieser Studie wurde ein subakuter Toxizitätstest durchgeführt, um die Sicherheit des Süßholz-Sargassum-Extrakts bei Sprague-Dawley-Ratten zu bewerten. Die Hauptwirkstoffe von Süßholz umfassen Liquirtin, Isoliquiritin, Liquiritigenin, Isoliquiritigenin und Glycyrrhizinsäure (GL), die in vivo zu Glycyrrhetinsäure (GA) metabolisiert wird. Frühere Studien zeigten, dass die Plasmakonzentrationen von GA nach oraler Gabe von Laminaria-Süßholz-Extrakt im Vergleich zu reinem Süßholz-Extrakt ansteigen. Zur Vertiefung dieser Beobachtung wurde eine Ultrahochleistungsflüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie (UPLC-TQ/MS) entwickelt, um sechs Hauptkomponenten des Süßholzes im Rattenplasma simultan zu quantifizieren.
Methodik
Sprague-Dawley-Ratten wurden in sieben Gruppen eingeteilt und erhielten über vier Wochen zweimal täglich orale Behandlungen: Kontrollgruppe (Kochsalzlösung), Niedrigdosis-Sargassum-Extrakt (2,66 g/kg), Niedrigdosis-Süßholz-Extrakt (2,42 g/kg), Niedrigdosis-Süßholz-Sargassum-Extrakt (4,37 g/kg), Hochdosis-Sargassum-Extrakt (5,33 g/kg), Hochdosis-Süßholz-Extrakt (4,83 g/kg) und Hochdosis-Süßholz-Sargassum-Extrakt (8,75 g/kg). Blutproben wurden via Aorta abdominalis gewonnen, Organe (Herz, Leber, Niere) gewogen und deren Koeffizienten berechnet. Histopathologische Analysen erfolgten mittels Hämatoxylin-Eosin-Färbung und CD68-Immunhistochemie. Die pharmakokinetischen Parameter wurden mittels UPLC und Xevo TQ/MS ermittelt.
In Einzeldosisstudien erhielten 12 Ratten entweder Süßholz-Extrakt (4,83 g/kg) oder Süßholz-Sargassum-Extrakt (8,75 g/kg) an Tag 1. Blutproben wurden zu definierten Zeitpunkten entnommen. Ab Tag 3 erfolgte eine siebentägige Mehrfachdosierung.
Ergebnisse
Die Organkoeffizienten von Herz, Leber und Niere waren in der Hochdosis-Süßholz-Sargassum-Gruppe (HLS) signifikant erhöht. Serumparameter wie Kreatinkinase (HLS), Hydroxybutyrat-Dehydrogenase, Laktatdehydrogenase (LDH) und Aspartat-Aminotransferase (AST) (LLS, HLS) wiesen auf kardiale Toxizität hin. Erhöhte Alanin-Aminotransferase (HLS), AST und alkalische Phosphatase (LLS, HLS) deuteten auf Lebertoxizität, während erhöhtes Harnstoff-Stickstoff (LL, HL, HLS) und Kreatinin (HL) nephrotoxische Effekte zeigten. Zudem stiegen Triglyceride (HS, LLS, HLS) und Glukose (HL, HLS), was auf Stoffwechselstörungen hindeutet.
Histopathologisch zeigten Herzgewebe der HLS-Gruppe schwere Entzündungen mit Neutrophileninfiltration. In der Leber wurden Entzündungszellinfiltration (LL), Gallengangsinfiltration (LLS, HLS) und Zirrhose beobachtet. Nierenschäden umfassten Pyelonephritis und Tubulusinfiltration. CD68+-Makrophagen waren in der HLS-Gruppe signifikant erhöht, was auf entzündungsbedingte Gewebeschäden hinweist.
Pharmakokinetisch reduzierten sich die AUC, Cmax und Tmax von Liquirtin, Isoliquiritin, Liquiritigenin und Isoliquiritigenin nach Kombinationsgabe. Die AUC und Cmax von GA stiegen jedoch signifikant an, möglicherweise durch Sargassum-induzierte Absorptionsförderung.
Diskussion
Die Studie demonstriert, dass der Süßholz-Sargassum-Extrakt kardiale, hepatische und renale Toxizität bei Ratten verursacht. Dies könnte auf eine durch Sargassum verstärkte Bioverfügbarkeit von GA zurückzuführen sein. Die Hemmung der enterischen Reabsorption von GL durch kumulative GA-Spiegel könnte die beobachteten pharmakokinetischen Veränderungen erklären.
Schlussfolgerung
Die Kombination von Süßholz und Sargassum bedarf weiterer Untersuchungen, um die klinische Sicherheit zu gewährleisten und die chemische Basis ihrer Interaktion aufzuklären.
DOI: 10.1097/CM9.0000000000001716