Therapeutische Entwicklungen bei der metabolisch assoziierten Fettlebererkrankung

Therapeutische Entwicklungen bei der metabolisch assoziierten Fettlebererkrankung

Die metabolisch assoziierte Fettlebererkrankung (MAFLD) hat sich als eine der häufigsten chronischen Lebererkrankungen weltweit etabliert und birgt erhebliche Risiken für Multiorgandysfunktionen, einschließlich kardiovaskulärer Ereignisse, Zirrhosekomplikationen und sogar Malignome. Die gesundheitliche Belastung durch MAFLD erfordert das Screening von Hochrisikopatienten und die Bereitstellung einer individuellen, umfassenden Behandlung. Trotz zahlreicher Wirkstoffe, die jährlich in klinische Studien eintreten, gibt es noch kein zugelassenes wirksames Medikament für MAFLD. Die Neudefinition von MAFLD betont die assoziierten metabolischen Störungen und Adipositas und unterstreicht die Notwendigkeit maßgeschneiderter therapeutischer Ansätze basierend auf Patientensubgruppen.

Von NAFLD zu MAFLD

Der Übergang von der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) zu MAFLD stellt eine bedeutende Verschiebung im diagnostischen Paradigma dar. MAFLD ist durch hepatische Steatose in Verbindung mit einem von drei metabolischen Merkmalen gekennzeichnet: Übergewicht/Adipositas, Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) oder schlanke Personen mit mindestens zwei kardiometabolischen Risikofaktoren. Diese neue Nomenklatur zielt darauf ab, die Heterogenität von NAFLD-Patienten mit begleitender metabolischer Dysfunktion zu reduzieren und das Risiko kardiometabolischer Störungen und damit verbundener ungünstiger Outcomes zu unterstreichen. Die globale Pandemie von Adipositas und T2DM hat die Prävalenz von metabolischen Störungen bei Personen mit NAFLD erhöht, wobei mehr als die Hälfte der NAFLD-Patienten adipös sind und etwa 20 % an T2DM leiden. Umgekehrt ist NAFLD bei T2DM und adipösen Personen weit verbreitet. Die neue Nomenklatur zielt auch darauf ab, das Bewusstsein bei politischen Entscheidungsträgern zu erhöhen und öffentliche und private Investitionen für eine effizientere und effektivere Therapieentwicklung zu fördern.

Metabolische Störungen und NAFLD-Pathogenese

MAFLD und metabolische Störungen teilen gemeinsame pathogenetische Mechanismen, wobei freie Fettsäuren (FFA) und Insulinresistenz zentrale Rollen spielen. Die Zunahme von FFA in Hepatozyten löst kontinuierlichen oxidativen Stress aus, was die Insulinresistenz weiter verschlimmert. Der Fortschritt von MAFLD wird durch unterschiedliche Grade von Insulinresistenz beschleunigt, wobei die erhöhte Fettansammlung in der Leber und anderen Organen zu ungünstigen kardiometabolischen Outcomes beiträgt. Die Krankheitslast ist erheblich, angesichts der globalen Epidemie von MAFLD, wobei Patienten ein doppelt so hohes Risiko haben, an kardiovaskulären Erkrankungen zu sterben, verglichen mit leberbedingten Erkrankungen. Trotzdem gibt es noch kein zugelassenes krankheitsspezifisches Medikament für MAFLD oder Steatohepatitis.

Gewichtsverlust: Grundlegende Behandlung von MAFLD

Lebensstilintervention

Lebensstilinterventionen, einschließlich diätetischer Energieeinschränkung und körperlicher Aktivität, sind der Eckpfeiler des MAFLD-Managements. Kalorienreduzierte Diäten, diätetische Zusammensetzung und Häufigkeit der Nahrungsaufnahme beeinflussen den intrahepatischen Triglyceridgehalt. Ein mediterranes Ernährungsmuster, das arm an Cholesterin und gesättigten Fettsäuren ist, wird für MAFLD-Patienten empfohlen. Ketogene Diäten haben Potenzial gezeigt, die Insulinresistenz und hepatische Steatose zu verbessern, erfordern jedoch weitere Bewertungen hinsichtlich langfristiger Effekte und Sicherheit. Körperliche Aktivität steigert die Wirksamkeit diätetischer Interventionen, wobei sowohl aerobe als auch Widerstandsübungen effektiv in der Reduzierung des Leberfettgehalts sind. Widerstandsübungen können für Patienten, die aerobe Übungen nicht tolerieren können, machbarer sein. Sarkopenie und sarkopenische Adipositas werden als unabhängige Risikofaktoren für MAFLD anerkannt, wobei körperliche Aktivität, insbesondere Widerstandsübungen, eine entscheidende Rolle im Management spielt.

Anti-Adipositas-Medikamente

Anti-Adipositas-Medikamente stehen vor technischen und gesellschaftlichen Herausforderungen. Derzeit zugelassene Medikamente umfassen Orlistat, Naltrexon/Bupropion, Liraglutid und Semaglutid. Orlistat hat in jüngsten Studien eine Abnahme des Leberfettgehalts gezeigt, aber seine Wirksamkeit bei MAFLD erfordert weitere Untersuchungen. Liraglutid und Semaglutid haben Vorteile bei Gewichtsverlust und Leberfettreduktion gezeigt, wobei Liraglutid in Leitlinien Aufmerksamkeit erlangt hat. Semaglutid hat Wirksamkeit bei der Verbesserung der Insulinresistenz und bei der Erzielung eines anhaltenden Gewichtsverlusts bei MAFLD-Patienten gezeigt.

Bariatrische Chirurgie: Lösung für anhaltenden Gewichtsverlust

Bariatrische Chirurgie ist ein effektiver Ansatz für signifikanten Gewichtsverlust bei morbid adipösen MAFLD-Patienten, wobei mehr als die Hälfte eine Auflösung der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) erreicht und 30-40 % eine Verbesserung der Leberfibrose zeigen. Bariatrische Chirurgie ist kosteneffektiv für MAFLD-Patienten mit fortgeschrittener Fibrose oder morbider Adipositas und bietet langfristige Aufrechterhaltung der NASH-Auflösung und Fibroseverbesserung. Die Sicherheit der bariatrischen Chirurgie bei zirrhotischen Patienten erfordert jedoch weitere Bewertungen.

Antihyperglykämische Mittel für MAFLD-Patienten

T2DM koexistiert häufig mit MAFLD und wirkt als starker Risikofaktor für die Krankheitsprogression. Antihyperglykämische Medikamente, insbesondere Glukagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1 RA), Thiazolidindione und Natrium-Glukose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Hemmer, haben Potenzial gezeigt, histologische Merkmale der Steatohepatitis zu verbessern. Metformin und Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4)-Hemmer haben keine signifikante Wirksamkeit bei hepatischer Steatose oder Fibrose gezeigt.

Glukagon-like-Peptid-1-Rezeptoragonisten

GLP-1RA, einschließlich Exenatid, Liraglutid und Semaglutid, haben Wirksamkeit bei Gewichtsverlust, Verbesserung der Leberenzyme und Reduktion des Leberfettgehalts bei T2DM-Patienten mit MAFLD gezeigt. Liraglutid hat Potenzial gezeigt, die Leberfibroseprogression zu verhindern, während Semaglutid hohe Raten der NASH-Auflösung ohne Fibroseverschlechterung erreicht hat.

SGLT-2-Hemmer

SGLT-2-Hemmer, wie Dapagliflozin, Luseogliflozin, Canagliflozin, Ipragliflozin und Empagliflozin, haben Verbesserungen des Leberfettgehalts bei T2DM-Patienten mit MAFLD gezeigt. Empagliflozin hat histologische Verbesserungen bei Steatose, Hepatozytenballonierung und Fibrose bei NASH-Patienten mit T2DM demonstriert.

Thiazolidindione

Thiazolidindione, einschließlich Pioglitazon, reduzieren Plasma-FFA, verringern die hepatische Fettablagerung und verbessern die Insulinresistenz. Pioglitazon hat signifikante Wirksamkeit bei der Umkehrung der Fibrose bei NASH-Patienten gezeigt, trotz Bedenken hinsichtlich Gewichtszunahme während der Behandlung.

Metformin und Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer

Metformin, ein klassisches Mittel für T2DM, hat Vorteile bei Insulinresistenz, Gewichtsverlust und Leberenzymen gezeigt, aber keine signifikante histologische Verbesserung bei MAFLD. DPP-4-Hemmer haben keine Wirksamkeit bei der Verbesserung der hepatischen Steatose oder Fibrose gezeigt und werden für MAFLD-Patienten nicht empfohlen.

Modulatoren von Stoffwechselstörungen

Modulatoren, die auf Gallensäuren, Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) und Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGFs) abzielen, haben therapeutisches Potenzial bei MAFLD gezeigt.

Farnesoid-X-Rezeptor

Obeticholsäure (OCA), ein FXR-Agonist, hat den primären Endpunkt der Fibroseverbesserung bei NASH-Patienten erreicht. Bedenken hinsichtlich unerwünschter Ereignisse, einschließlich Pruritus und erhöhtem LDL-Cholesterin, haben jedoch die Zulassung verzögert. Neue FXR-Agonisten, wie EDP-305 und Cilofexor, haben Verbesserungen bei nicht-invasiven Endpunkten von NASH gezeigt, erfordern jedoch längerfristige Studien zur Bewertung der Fibrosevorteile.

Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren

Pan-PPAR-Agonisten, wie Lanifibranor, haben Wirksamkeit bei der Reduzierung der Leberfibrose und der Expression von Entzündungsgenen gezeigt. Saroglitazar, ein dualer PPARα/γ-Agonist, wurde für die NASH-Behandlung in Indien zugelassen und zeigt Reduktionen des Leberfettgehalts und der Serum-ALT-Spiegel. Elafibranor, ein dualer PPARα/δ-Agonist, hat höhere Raten der NASH-Auflösung gezeigt, wurde jedoch aufgrund unzureichender histologischer Verbesserung und Sicherheitsbedenken eingestellt.

Fibroblasten-Wachstumsfaktoren

Aldafermin, ein modifiziertes FGF19-Analogon, hat Reduktionen des Leberfettgehalts gezeigt, aber keine signifikante Fibroseverbesserung. Efruxifermin und Pegbelfermin, FGF21-Analoga, haben potente Wirksamkeit bei der Reduzierung des Leberfettgehalts und der Verbesserung kardiometabolischer Parameter gezeigt.

Management anderer metabolischer Risiken

Statine sind sicher für MAFLD-Patienten und nützlich für die Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse. Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, wie Telmisartan, sind sicher und zeigen Potenzial bei der Reduzierung der Serum-ALT-Spiegel. Wirkstoffe, die direkt auf Hepatozytenstress, Apoptose, Entzündung und Fibrose abzielen, werden dringend für fibrotische NASH-Patienten benötigt.

Zusammenfassung

MAFLD stellt eine heterogene Krankheit mit unterschiedlichen klinischen Merkmalen und Outcomes dar. Adipositas, metabolisches Syndrom und T2DM erhöhen das Risiko von MAFLD und damit verbundenen Komplikationen. Lebensstilintervention bleibt die grundlegende Behandlung, wobei bariatrische Chirurgie signifikante Vorteile für morbid adipöse Patienten bietet. Antihyperglykämische Mittel und neuartige Modulatoren des Glukolipidstoffwechsels zeigen Potenzial bei der Verbesserung von MAFLD. Laufende klinische Studien werden voraussichtlich neuartige Wirkstoffe identifizieren, die signifikante klinische Outcomes bei MAFLD erreichen können.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002091