Veränderungen des oralen Mikrobioms bei HIV-Infektion: Ursachen, Auswirkungen und potenzielle Interventionen
Die Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) ist durch eine schwere Beeinträchtigung des Immunsystems des Wirts gekennzeichnet, die hauptsächlich auf den massiven Verlust von CD4+ T-Lymphozyten zurückzuführen ist. Dieser Verlust führt zu einem Ungleichgewicht zwischen dem menschlichen Mikrobiom und Immunantworten. Während das Darmmikrobiom bei HIV-Infektionen bereits intensiv untersucht wurde, ist das orale Mikrobiom vergleichsweise wenig erforscht. Neuere Erkenntnisse deuten jedoch darauf hin, dass bei HIV-Infizierten (PLWH) eine signifikante Dysbiose des oralen Mikrobioms auftritt. Diese Dysbiose wird wahrscheinlich durch die Immundefizienz in der Mundhöhle verursacht, zu der Veränderungen sekretorischer Komponenten wie reduzierter Spiegel von Enzymen und Proteinen im Speichel sowie veränderte zelluläre Komponenten der angeborenen und adaptiven Immunantwort gehören. Diese Störungen der oralen Immunität tragen zu einem Ungleichgewicht zwischen dem oralen Mikrobiom und lokalen Immunreaktionen bei, was möglicherweise die Entstehung HIV-assoziierter Erkrankungen und nicht-AIDS-definierender Komorbiditäten begünstigt. Obwohl die antiretrovirale Therapie (ART) das Auftreten opportunistischer oraler Infektionen bei PLWH deutlich reduziert hat, persistiert die Dysbiose des oralen Mikrobioms. Weiterhin wird derzeit untersucht, ob Probiotika die Dysbiose des oralen Mikrobioms bei HIV-Infizierten regulieren können. Die Auswirkungen von ART und Probiotika auf das orale Mikrobiom bei PLWH bleiben jedoch unklar. Dieser Artikel fasst die Zusammensetzung des oralen Mikrobioms bei gesunden und HIV-infizierten Personen, die potenziellen Auswirkungen oraler Mikrobiom-Dysbiose auf HIV-assoziierte orale Erkrankungen sowie den Einfluss von ART und Probiotika auf das orale Mikrobiom bei HIV-Infektion zusammen. Ein tieferes Verständnis der Zusammensetzung und Funktion des oralen Mikrobioms ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Präventions- und Therapiestrategien bei HIV-Infektion.
Einleitung
Die HIV-Infektion führt zu einer schweren Schwächung des Immunsystems, primär durch die Depletion CD4+ T-Zellen. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) lebten Ende 2019 weltweit etwa 38 Millionen Menschen mit HIV, von denen rund 67 % eine ART erhielten. Trotz der Wirksamkeit der ART treten bei PLWH in allen Krankheitsstadien häufig orale Erkrankungen wie oropharyngeale Candidiasis (OPC) und Parodontitis auf. Mit der steigenden Lebenserwartung von PLWH wird auch das Risiko nicht-AIDS-definierender Komorbiditäten wie kardiovaskuläre Erkrankungen, neurokognitive Störungen, Krebs sowie Leber- und Nierenerkrankungen zunehmend berichtet. Ältere HIV-Infizierte unter ART weisen zudem eine höhere Inzidenz altersbedingter oraler Erkrankungen auf.
Aktuelle Studien zeigen, dass sich die Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei PLWH von der HIV-negativer Personen unterscheidet, mit einer Zunahme von Prevotella und einer Abnahme von Bacteroides. Diese Veränderungen könnten HIV-assoziierte Entzündungen und Immunaktivierung fördern. Ähnlich spielt die Diversität des oralen Mikrobioms möglicherweise eine entscheidende Rolle bei systemischen Entzündungsprozessen bei PLWH. CD4+ T-Zellen im darmassoziierten lymphatischen Gewebe sind bereits in frühen HIV-Infektionsstadien stark reduziert, was zum Verlust von T-Helfer(Th)-17-Zellen führt. Diese Interleukin-17- und Interleukin-22-produzierenden Zellen sind essenziell für die Integrität des Darmepithels und die gastrointestinale Barrierefunktion. Der Verlust von Th17-Zellen könnte die mikrobielle Translokation von der Darmschleimhaut in den systemischen Kreislauf begünstigen, was Entzündungen und Immunaktivierung bei PLWH verstärkt. Th17-Zellen sind auch für die Kontrolle pilzlicher Kolonisationen der oralen Schleimhaut wichtig, deren Immunsystem strukturell dem gastrointestinalen Mukosa-Immunsystem ähnelt. Diese Evidenz legt nahe, dass das orale Mikrobiom – analog zum Darmmikrobiom – durch systemische Translokation bei HIV-Infektion systemische Erkrankungen induzieren könnte. Zudem könnten orale Spezies, einschließlich opportunistischer Pathogene, von der Mundhöhle in den Darm gelangen und dort direkt Entzündungen auslösen. Daher ist das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen oralem Mikrobiom und HIV von zentraler Bedeutung.
Das menschliche orale Mikrobiom
Das orale Mikrobiom umfasst Bakterien, Pilze, Viren, Mykoplasmen und Protozoen, wobei Bakterien mit etwa 700 identifizierten Spezies dominieren. Es spielt eine Schlüsselrolle im Stoffwechsel, der Physiologie und Immunität, u.a. durch Hemmung pathogener Mikroorganismen, Aufrechterhaltung des Säure-Basen-Haushalts, Regulation der lokalen oralen Immunität und Beteiligung am Speichelnitratstoffwechsel.
Die Human Oral Microbiome Database listet 775 mikrobielle Spezies, von denen 57 % kultiviert und benannt, 13 % kultivierbar (aber unbenannt) und 30 % unkultiviert sind. Die bakteriellen Phyla umfassen hauptsächlich Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria, Spirochaeten und Fusobacteria. Die häufigste Gattung ist Streptococcus, gefolgt von Haemophilus, Neisseria, Prevotella, Veillonella und Rothia. Pilzliche Kommensalen wie Candida können bei Immunsuppression pathogen wirken. Das orale Mykobiom umfasst 74 kultivierbare und 11 unkultivierbare Gattungen, wobei Candida dominiert.
Veränderungen des oralen Mikrobioms bei HIV-Infektion
Die Homöostase des oralen Mikrobioms wird durch Faktoren wie Ernährung, Rauchen, Medikamente, Veränderungen der Speichelzusammensetzung sowie angeborene und adaptive Immunantworten beeinflusst. Studien zeigen signifikante Unterschiede im oralen Mikrobiom zwischen PLWH und HIV-negativen Kontrollen, wobei die Mechanismen unklar bleiben.
Veränderungen der Speichelkomponenten bei HIV-Infektion könnten eine Schlüsselrolle spielen. Speichel enthält Immunglobulin A (IgA), Lysozym und antimikrobielle Peptide, die bei PLWH reduziert sind. Diese Beeinträchtigung der lokalen Immunität begünstigt opportunistische Infektionen und erhöhte mikrobielle Diversität. Einige Studien berichten jedoch über reduzierte bakterielle Diversität bei PLWH, möglicherweise bedingt durch eine Zunahme opportunistischer Pathogene.
Die angeborene Immunität in der Mundhöhle – vermittelt durch Makrophagen, natürliche Killerzellen und dendritische Zellen – ist bei HIV-Infektion gestört. Defekte in der Mustererkennung durch Toll-like-Rezeptoren und andere PRRs (Pattern Recognition Receptors) schwächen die Kontrolle pathogener Keime. Adaptiv-immunologische Defizite, insbesondere der Verlust von Th17-Zellen, begünstigen pilzliche Infektionen wie OPC. Die Rolle von Th1/Th2-Zellen bei parodontalen Entzündungen ist komplex, wobei Studien uneinheitliche Ergebnisse zur oralen Mikrobiom-Zusammensetzung unter ART zeigen.
Auswirkungen des oralen Mikrobioms auf HIV-assoziierte orale Erkrankungen
Orale Dysbiosen sind mit Erkrankungen wie Karies, Parodontitis und Mundschleimhautläsionen assoziiert. Bei PLWH treten gehäuft OPC, orale Warzen, Haarleukoplakie und Kaposi-Sarkome auf. OPC bleibt die häufigste Manifestation, wobei Immunstatus, Pilz-Bakterien-Interaktionen und ART die Inzidenz beeinflussen. Niedrige CD4+ T-Zell-Spiegel korrelieren mit erhöhtem Karies- und Parodontitisrisiko. Unterschiedliche mikrobielle Profile wurden bei oralem Kaposi-Sarkom beobachtet.
Einfluss potenzieller Interventionen auf das orale Mikrobiom
ART kann die orale Mikrobiom-Zusammensetzung teilweise normalisieren, jedoch persistieren Unterschiede zu HIV-negativen Kontrollen. Bestimmte ART-Regime korrelieren mit erhöhten Fusobacterium– und Prevotella-Spiegeln sowie reduziertem Aggregatibacter. Langzeit-ART zeigt stärkere Effekte auf das Darm- als auf das orale Mikrobiom. Trotz Reduktion von OPC unter ART bleibt die Candida-Kolonisation bestehen.
Probiotika könnten oralen Dysbiosen entgegenwirken, indem sie die Immunregulation stärken und pathogene Keime hemmen. Studien an immunsupprimierten Mäusen zeigen reduzierte Candida albicans-Filamentation unter Probiotika. Präbiotika führten bei viremischen PLWH zu erhöhtem Rothia mucilaginosa und reduzierten Pathogenen wie Fusobacterium. Klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit bei PLWH stehen jedoch aus.
Zusammenfassung
Zunehmende Evidenz verdeutlicht den Zusammenhang zwischen oraler Mikrobiom-Dysbiose und HIV-Infektion. Dieser Artikel fasst aktuelle Erkenntnisse zu HIV-induzierten Veränderungen des oralen Mikrobioms, deren Rolle bei oralen Erkrankungen und den Einfluss von ART/Probiotika zusammen. Ein vertieftes Verständnis der oralen Mikrobiom-Dynamik ist essenziell, um innovative Präventions- und Therapiestrategien für HIV-assoziierte Erkrankungen zu entwickeln. Weitere Studien müssen die Effekte interventioneller Ansätze auf das orale Mikrobiom evaluieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001825