Veränderungen des Serumspiegels des B-Zell-aktivierenden Faktors bei Patientinnen mit positiven Antiphospholipid-Antikörpern und vorangegangenen ungünstigen Schwangerschaftsausgängen und deren Bedeutung
Der B-Zell-aktivierende Faktor (BAFF), auch bekannt als B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS), ist ein entscheidender Wachstumsfaktor für B-Zellen. Er spielt eine wesentliche Rolle bei deren Überleben, Homöostase und Differenzierung zu Plasmazellen. BAFF wird von verschiedenen Zellen produziert, darunter antigenpräsentierende Zellen, Neutrophile, Epithelzellen und aktivierte T-Lymphozyten. Erhöhte BAFF-Spiegel wurden bei Patientinnen mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) nachgewiesen und korrelieren mit der Krankheitsaktivität. Die Rolle von BAFF beim Antiphospholipid-Syndrom (APS), insbesondere beim geburtshilflichen APS (OAPS), ist jedoch kaum verstanden.
Das geburtshilfliche Antiphospholipid-Syndrom ist eine Autoimmunerkrankung, die durch das Vorhandensein von Antiphospholipid-Antikörpern (aPLs) und ungünstige Schwangerschaftsausgänge (APOs) charakterisiert ist. Die pathogenen Mechanismen des OAPS sind nicht vollständig geklärt, jedoch ist bekannt, dass aPLs über die Aktivierung von Endothelzellen und Plazentagewebe zelluläre Funktionen stören und geburtshilfliche Komplikationen verursachen können. Angesichts der Rolle von BAFF im Überleben und der Differenzierung von B-Zellen liegt die Vermutung nahe, dass BAFF an der Pathogenese des OAPS beteiligt sein könnte.
Diese Studie zielte darauf ab, die Serum-BAFF-Konzentrationen bei schwangeren Patientinnen mit positiven aPLs und vorangegangenen APOs sowie unterschiedlichen Schwangerschaftsverläufen zu analysieren. Eingeschlossen wurden 36 schwangere Patientinnen mit positiven aPLs und APOs (Patientinnengruppe), 25 gesunde schwangere Frauen (HP-Gruppe) und 35 gesunde nicht-schwangere Frauen (HNP-Gruppe) der Peking University Third Hospital zwischen Oktober 2018 und März 2019. Serumproben der HNP-Gruppe sowie Proben der Patientinnen- und HP-Gruppe aus dem ersten Trimenon wurden gesammelt. Die BAFF- und Interferon-alpha (IFN-α)-Konzentrationen wurden mittels Enzymimmunoassay (ELISA) gemessen. Zytokinspiegel, einschließlich Interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A und Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), wurden mittels zytometrischer Perlenarray-Analyse bestimmt. Die Patientinnengruppe wurde basierend auf dem Schwangerschaftsausgang weiter in APOs- und NAPOs-Gruppen sowie Abort- und Lebendgeburtsgruppen unterteilt. Der Mann-Whitney-U-Test wurde zur Signifikanzprüfung zwischen und innerhalb der Gruppen verwendet, und Spearman-Rangkorrelationen wurden zur Bewertung der Zusammenhänge zwischen BAFF und Zytokinen herangezogen.
Die Ergebnisse zeigten, dass die BAFF-Serumspiegel in der HP-Gruppe signifikant niedriger waren als in der HNP-Gruppe (245,24 [218,80; 265,90] vs. 326,94 [267,31; 414,80] pg/mL, Z = -3,966, p < 0,001). In der Patientinnengruppe waren die BAFF-Spiegel im Vergleich zur HP-Gruppe signifikant erhöht (307,77 [219,86; 415,65] vs. 245,24 [218,80; 265,90] pg/mL, Z = -2,464, p = 0,013). In der APOs-Gruppe lagen die BAFF-Spiegel tendenziell höher als in der NAPOs-Gruppe (416,52 [307,07; 511,12] vs. 259,37 [203,59; 375,81] pg/mL, Z = -2,718, p = 0,006). Verglichen mit der HP-Gruppe waren die IFN-α-, IL-6- und TNF-α-Konzentrationen in der Patientinnengruppe erhöht (33,37 [18,85; 48,12] vs. 13,10 [6,85; 25,47] pg/mL, Z = -2,023, p = 0,043; 39,16 [4,41; 195,87] vs. 3,37 [2,92; 3,90] pg/mL, Z = -3,650, p < 0,001; 8,23 [2,27; 64,46] vs. 1,53 [1,25; 2,31] pg/mL, Z = -3,604, p < 0,001). BAFF korrelierte positiv mit IL-6 und IL-10 (IL-6: r = 0,525, p = 0,002; IL-10: r = 0,438, p = 0,012).
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass erhöhte BAFF-Spiegel bei aPL-positiven Patientinnen mit APOs im Vergleich zu gesunden Schwangeren vorliegen und bei aktiven APOs weiter ansteigen. Die positive Korrelation mit IL-6 und IL-10 unterstreicht eine mögliche Rolle von BAFF in der OAPS-Pathogenese.
BAFF ist entscheidend für das Überleben und die Differenzierung von B-Zellen. Die reduzierte BAFF-Expression während der Schwangerschaft, begleitet von B-Zell-Lymphopenie, könnte einen protektiven Mechanismus im Kontext der maternal-fetalen Immuntoleranz darstellen. Bei aPL-positiven Patientinnen mit APOs könnten erhöhte BAFF-Spiegel jedoch das Überleben pathogener B-Zellen fördern, die Produktion von aPLs und Immunkomplexen steigern sowie Entzündungsreaktionen, Komplementaktivierung und thrombotische Veränderungen in Trophoblast- und Deziduazellen auslösen.
Die erhöhten BAFF-Spiegel bei aktiven APOs unterstützen die Hypothese, dass BAFF an der OAPS-Entstehung beteiligt ist. BAFF kann Monozyten und andere antigenpräsentierende Zellen zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie IL-6, IL-17 und IL-23 anregen, die bei APS prädominant sind. Diese Zytokine aktivieren Neutrophile und perpetuieren Entzündungsprozesse. Bei OAPS tragen proinflammatorische Faktoren zur Endothelaktivierung, Thrombosebildung und Plazentaschädigung bei. Höhere BAFF-Spiegel könnten somit einen intensivierten Entzündungsstatus bei OAPS-Patientinnen widerspiegeln.
IFN-α ist ein wichtiger Induktor der BAFF-Expression. Studien zeigen, dass IFN-α die BAFF-Produktion in Monozyten und dendritischen Zellen (DCs) hochreguliert. Bei Autoimmunerkrankungen fördert die Akkumulation apoptotischer Materialien die Phagozytose durch DCs über Fcγ-Rezeptor IIa, was zur TLR7-/TLR9-Aktivierung und IFN-α-Sekretion führt. Hohe IFN-α-Spiegel induzieren BAFF in B-Zellen und Monozyten. In dieser Studie waren die IFN-α-Spiegel bei aPL-positiven Patientinnen mit APOs erhöht, jedoch ohne signifikante Korrelation zu BAFF.
Die Dysregulation von Zytokinen ist ein weiteres Merkmal des OAPS. Th2-Zytokine wie IL-4, IL-6 und IL-10 fördern die B-Zell-Aktivierung und IgG1-Produktion. Ein Th2-Übergewicht begünstigt Autoantikörperbildung und Gewebeschäden. Die beobachteten erhöhten IL-6- und TNF-α-Spiegel bei OAPS-Patientinnen sowie deren positive Korrelation mit BAFF unterstreichen die Interaktion zwischen BAFF, Zytokinen und OAPS-Pathogenese.
Zusammenfassend liefert diese Studie wichtige Erkenntnisse zur Rolle von BAFF bei aPL-positiven Patientinnen mit APOs. Erhöhte BAFF-Spiegel, insbesondere bei aktiven APOs, legen nahe, dass BAFF als Biomarker für Schwangerschaftsprognosen und als therapeutisches Ziel bei OAPS dienen könnte. Weitere Studien sollten die dynamische BAFF-Expression während verschiedener Schwangerschaftsphasen untersuchen, um dessen pathogenetische Rolle genauer zu erfassen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000948