Wirksamkeit der autologen Knochenmarkmononukleären Zelltransplantationstherapie bei Patienten mit refraktärer diabetischer peripherer Neuropathie
Die diabetische periphere Neuropathie (DPN) ist eine der häufigsten und schwerwiegendsten chronischen Komplikationen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Sie betrifft etwa die Hälfte der Patienten im Verlauf der Erkrankung und ist in späteren Stadien durch den symmetrischen Verlust der sensorischen Wahrnehmung gekennzeichnet, was das Risiko für Fußulzerationen und Amputationen der unteren Extremitäten erhöht. Diese Erkrankung trägt erheblich zur Morbidität und Mortalität von Diabetikern bei, beeinträchtigt ihre Lebensqualität und verursacht eine erhebliche gesellschaftliche Belastung. Derzeit sind die Behandlungsmöglichkeiten für DPN begrenzt, wobei eine verbesserte Glukosekontrolle die primär empfohlene Strategie ist. Dieser Ansatz hat jedoch nur marginale Effekte bei der Verhinderung des Fortschreitens der diabetischen Neuropathie gezeigt. Andere Therapien, wie Aldose-Reduktase-Inhibitoren, α-Liponsäure und Transketolase-Aktivatoren, zielen darauf ab, neuropathische Symptome zu lindern, haben jedoch aufgrund der multifaktoriellen Pathogenese der DPN nur begrenzte Wirksamkeit. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Strategien, und stammzellbasierte Therapien haben sich als vielversprechende Option herausgestellt.
Die Pathogenese der DPN ist komplex und umfasst multiple Faktoren, darunter Entzündungen, oxidativer Stress sowie Mängel an neurotrophen und angiogenen Faktoren. Konventionelle Behandlungen, die auf einen einzelnen Pathweg abzielen, haben nur begrenzten Erfolg gezeigt, was die Notwendigkeit von Therapien unterstreicht, die die multifaktorielle Natur der Erkrankung adressieren. Stammzellbasierte Therapien, insbesondere solche mit knochenmarkabgeleiteten Stammzellen (BMCs), haben aufgrund ihres Potenzials, gleichzeitig Angiogenese und Nervenregeneration zu fördern, Aufmerksamkeit erregt. Als Reaktion auf exogene Zytokinstimulation können BMCs mobilisiert werden, um Reparaturfunktionen auszuführen. Neuere Studien haben gezeigt, dass transplantierte BMCs durch parakrine Mechanismen angiogene und neuroprotektive Faktoren produzieren, die die Neuropathiesymptome in Tiermodellen verbessern. Unter den verschiedenen Arten von BMCs wurden Knochenmarkmononukleäre Zellen (BMMNCs) am häufigsten für regenerative Zwecke verwendet. Bis vor kurzem gab es jedoch keine klinischen Anwendungen von Stammzellen zur Behandlung von DPN.
Diese Studie wurde konzipiert, um die Sicherheit und therapeutische Wirksamkeit der autologen BMMNCs-Transplantation bei Patienten mit refraktärer DPN zu bewerten. Insgesamt wurden 168 Patienten mit refraktärer DPN in die Studie von März 2014 bis Dezember 2017 aufgenommen. Die Einschlusskriterien umfassten eine Diagnose von T2DM gemäß den Standards der American Diabetes Association von 2013, eine Diagnose von refraktärer DPN und ein Alter zwischen 30 und 80 Jahren. Refraktäre DPN wurde definiert als DPN, die länger als zwei Jahre bestand, mit unzureichender Linderung der neuropathischen Symptome oder Anzeichen trotz der Anwendung konventioneller Medikamente für mindestens ein Jahr. Die Ausschlusskriterien umfassten schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, hyperkoagulable Zustände, andere Ursachen der peripheren Neuropathie, Fußulzera, Gliedmaßendeformitäten, Schwangerschaft und eine Vorgeschichte von Malignomen innerhalb von fünf Jahren vor der Studie.
Alle Patienten erhielten eine autologe BMMNCs-Transplantation. Zur Mobilisierung von Stammzellen wurden die Patienten drei Tage lang mit 5 mg/kg/Tag rekombinantem humanem Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) subkutan behandelt. Nach der G-CSF-Mobilisierung wurden 200 mL Knochenmark aus dem hinteren oberen Darmbeinkamm unter aseptischen und anästhetischen Bedingungen aspiriert. Die BMMNCs wurden mittels Ficoll-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation präpariert, und die mononukleäre Zellschicht wurde geerntet, gewaschen und in physiologischer Kochsalzlösung resuspendiert. Die präparierten BMMNCs wurden dann intramuskulär in beide Oberschenkel und Beine an 50 Stellen injiziert, wobei jede Stelle 1 mL BMMNCs erhielt.
Die Patienten wurden nach 1, 3, 6, 12, 18, 24 und 36 Monaten nach der Transplantation nachuntersucht. Klinische Daten, einschließlich des Toronto Clinical Scoring System (TCSS) und der Nervenleitgeschwindigkeitsstudien (NCSs), wurden vor und nach der Transplantation erhoben. Der TCSS wurde verwendet, um den Schweregrad der Neuropathie zu bewerten, wobei die Werte zwischen 1 und 19 lagen. Die NCSs umfassten Messungen der motorischen Nervenleitgeschwindigkeit (mNCV), der sensorischen Nervenleitgeschwindigkeit (sNCV), des zusammengesetzten Muskelaktionspotenzials (CMAP) und des sensorischen Nervenaktionspotenzials (SNAP).
Die Ergebnisse der Studie zeigten signifikante Verbesserungen der Anzeichen und Symptome der Neuropathie nach der BMMNCs-Transplantation. Die TCSS-Werte sanken signifikant nach 1 Monat (9,68 ± 2,49 vs. 12,55 ± 2,19, P < 0,001) und 3 Monaten (8,47 ± 2,39 vs. 12,55 ± 2,19, P < 0,001) nach der Transplantation im Vergleich zu den Ausgangswerten. Diese Verbesserung hielt während des gesamten Studienzeitraums an, wobei die TCSS-Werte bis zum Ende der 36-monatigen Nachbeobachtungszeit weiter abnahmen. Der Schweregrad der Neuropathie verbesserte sich ebenfalls signifikant, wobei der Anteil der Patienten mit schwerer Neuropathie von 69,6 % zu Studienbeginn auf 28,6 % nach 1 Monat und weiter auf 0,6 % nach 36 Monaten sank. Umgekehrt stieg der Anteil der Patienten ohne Neuropathie von 0,0 % zu Studienbeginn auf 36,0 % nach 36 Monaten.
Die NCS-Ergebnisse zeigten signifikante Verbesserungen der Nervenleitgeschwindigkeit und des Aktionspotenzials nach der Transplantation. Nach 3 Monaten stieg die mNCV von 38,21 ± 2,28 m/s zu Studienbeginn auf 40,24 ± 2,80 m/s, und die sNCV stieg von 36,96 ± 2,26 m/s auf 39,15 ± 2,61 m/s. Nach 12 Monaten hatten sich die mNCV und sNCV weiter auf 41,00 ± 2,22 m/s bzw. 40,41 ± 2,22 m/s erhöht. Ebenso verbesserte sich das CMAP von 4,67 ± 1,05 mV zu Studienbeginn auf 5,50 ± 1,20 mV nach 3 Monaten und 5,68 ± 1,08 mV nach 12 Monaten. Auch das SNAP zeigte eine Verbesserung, wobei es von 4,29 ± 0,99 mV zu Studienbeginn auf 5,14 ± 1,26 mV nach 3 Monaten und 5,41 ± 1,14 mV nach 12 Monaten anstieg.
Die Studie zeigte, dass die autologe BMMNCs-Transplantation eine sichere und wirksame Behandlung für refraktäre DPN ist. Während des Nachbeobachtungszeitraums wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Knochenmarkaspiration oder der BMMNCs-Injektion beobachtet. Nur 19 Patienten (11,31 %) berichteten über leichte Beschwerden wie leichte Schmerzen oder Schwellungen an den Injektionsstellen, die innerhalb von drei Tagen abklangen. Es wurden keine Fälle von Infektionen, Blutungen, allergischen Reaktionen, Abstoßungen oder Malignomen festgestellt.
Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass die autologe BMMNCs-Transplantation die klinischen Manifestationen der Neuropathie verbessern und die periphere Nervenfunktion bei Patienten mit refraktärer DPN wiederherstellen kann. Die therapeutische Wirksamkeit von BMMNCs ist wahrscheinlich auf ihre Fähigkeit zurückzuführen, durch parakrine Mechanismen neurotrophe und angiogene Faktoren zu produzieren, die die Nervenreparatur und -regeneration fördern. Die Studie unterstreicht auch die Sicherheit der BMMNCs-Transplantation, da während des 36-monatigen Nachbeobachtungszeitraums keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet wurden.
Die Studie weist jedoch einige Einschränkungen auf. Erstens wurde keine Kontrollgruppe einbezogen, und die Analyse basierte auf Vergleichen vor und nach der Transplantation. Zukünftige randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studien sind erforderlich, um die therapeutische Wirksamkeit von BMMNCs bei DPN zu bestätigen. Zweitens wurden Entzündungs- und Anti-Entzündungszytokine, neurotrophe Faktoren oder angiogene Faktoren nicht gemessen, was weitere Einblicke in die Mechanismen, die den therapeutischen Effekten von BMMNCs zugrunde liegen, hätte liefern können. Trotz dieser Einschränkungen liefert die Studie starke Hinweise darauf, dass die autologe BMMNCs-Transplantation eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit refraktärer DPN ist.
Zusammenfassend zeigt diese 36-monatige Nachbeobachtungsstudie, dass die autologe Transplantation von BMMNCs, die durch G-CSF-Stimulation mobilisiert wurden, eine sichere und wirksame Behandlung für refraktäre DPN ist. Die Therapie verbessert signifikant die klinischen Manifestationen der Neuropathie und stellt die periphere Nervenfunktion wieder her, was eine vielversprechende Option für Patienten darstellt, die nicht auf konventionelle Behandlungen ansprechen. Weitere Studien sind erforderlich, um die Wirkmechanismen zu erforschen und die therapeutische Wirksamkeit der BMMNCs-Transplantation bei DPN zu optimieren.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000009