Zirkadiane Rhythmen von Melatonin, Cortisol und Clock-Genexpression in der hyperakuten Phase des Wake-Up-Schlaganfalls: Studiendesign und Messmethoden
Der Wake-Up-Schlaganfall (WUS) bezeichnet einen ischämischen Schlaganfall, der während des Nachtschlafs auftritt und etwa 20 % aller akuten ischämischen Schlaganfälle (AIS) ausmacht. Epidemiologische Studien zeigen eine zirkadiane Verteilung der AIS-Inzidenz mit einer höheren Häufigkeit am Morgen und einer niedrigeren während des Schlafs. Unklar bleibt, ob WUS ein zufälliges Ereignis darstellt oder durch einen eigenständigen pathophysiologischen Prozess, wie eine Störung des zirkadianen Rhythmus, von tagsüber auftretenden Schlaganfällen (Non-WUS) abgrenzbar ist.
Die zirkadiane AIS-Verteilung könnte auf die Rhythmik kardiovaskulärer Parameter wie Blutdruck (BP), fibrinolytische Aktivität und Thrombozytenaggregation zurückgehen. Diese Rhythmen werden durch das endogene Uhrennetzwerk reguliert, das zirkadiane Prozesse steuert. Es wird vermutet, dass WUS aus einer Dekompensation zerebraler Schutzmechanismen dieses Systems resultiert. Klinische Befunde unterstützen dies: Lundholm et al. fanden bei WUS-Patienten eine erhöhte nächtliche Blutdruckvariabilität, was auf autonome Instabilität hinweist. Zudem ist die obstruktive Schlafapnoe (OSA), ein Risikofaktor für WUS, mit abnormalen zirkadianen Rhythmen assoziiert.
Diese Studie postuliert, dass bei WUS-Patienten nächtliche Rhythmen abgeschwächt oder aufgehoben sind. Zirkadiane Rhythmen werden durch den suprachiasmatischen Nukleus (SCN) im Hypothalamus gesteuert, der die Expression von Clock-Genen (CLOCK, BMAL1, CRY1, CRY2, PER1, PER2, PER3) reguliert. Diese Gene bilden autoregulatorische Feedback-Schleifen, die auch ohne externe Zeitgeber stabile Rhythmen gewährleisten. Periphere Blutzellen besitzen ein ähnliches Uhrensystem. Melatonin und Cortisol dienen als klassische zirkadiane Biomarker: Melatonin gilt als verlässlicher Output der endogenen Uhr, während Cortisol robuste lichtabhängige Oszillationen zeigt.
Ziel dieser Studie ist die Evaluierung zirkadianer Phasenverschiebungen bei WUS durch Messung von Plasma-Melatonin, -Cortisol und Clock-Genexpression in Blutzellen im Vergleich zu Non-WUS-Patienten und gesunden Probanden. Die Studie wurde von der Ethikkommission des Ersten Affilierten Krankenhauses der Soochow-Universität genehmigt und im Chinesischen Register für Klinische Studien registriert.
Methodik
Diese monozentrische, querschnittliche Beobachtungsstudie umfasst drei Gruppen: WUS, Non-WUS und gesunde Kontrollen. Einschlusskriterien für AIS-Patienten: Alter 40–80 Jahre, Läsionen im vorderen Stromgebiet, klarer Bewusstseinszustand, Aufnahmezeit zwischen 6:00 und 18:00 Uhr. Ausschlusskriterien: Thalamusläsionen, Thrombektomie, Koffeinkonsum binnen 24 Stunden, psychiatrische oder schlafbezogene Erkrankungen, Schichtarbeit, Zeitverschiebungen binnen sechs Wochen sowie Einnahme bestimmter Medikamente.
Alle Teilnehmer unterziehen sich binnen 24 Stunden nach Aufnahme standardisierten Untersuchungen (körperliche/neurologische Tests, Labordiagnostik, EKG, zerebrale CT, CT-Angiographie, Perfusionsscanning). Schlaf-Wach-Rhythmen werden mittels Aktivitätsmonitoren und Augenmasken dokumentiert. Blutentnahmen erfolgen alle 6 Stunden über 24 Stunden zur Analyse von Melatonin, Cortisol und Clock-Genexpression. Zusätzlich werden stündlich Herzfrequenz, Körpertemperatur und BP erfasst. Schlafparameter (Gesamtschlafzeit, Aufwachhäufigkeit, REM-Schlaf-Anteil) werden nach dem Erwachen erhoben.
Statistische Analyse
Die Auswertung erfolgt mittels MetaCycle R-Paket mit Fisher-Korrektur für multiplen Vergleich. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwert ± Standardabweichung oder Median (Interquartilsabstand) dargestellt. Gruppenvergleiche erfolgen mittels ANOVA/Welch-ANOVA oder Chi-Quadrat-Test bei kategorialen Variablen. Ein p-Wert <0,05 gilt als signifikant.
Diskussion
Diese Studie untersucht erstmals zirkadiane Rhythmen in der hyperakuten WUS-Phase. Als Querschnittsstudie kann sie Kausalitäten nicht klären, aber Assoziationen aufzeigen. Positive Ergebnisse würden auf einen Zusammenhang zwischen zirkadianer Dysregulation und WUS-Pathogenese hinweisen und neue Forschungsansätze liefern.
Förderung
Gefördert durch das Nationale Schlüsselforschungs- und Entwicklungsprogramm Chinas und das Sozialentwicklungsprojekt Jiangsu. Interessenkonflikte liegen nicht vor.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001111