Zirkuläre RNAs: Von der Biogenese und Funktion zu Krankheiten
Zirkuläre RNAs (circRNAs) stellen eine Klasse nicht-kodierender RNAs (ncRNAs) dar, die aufgrund ihrer einzigartigen Struktur und vielfältigen biologischen Funktionen in den letzten Jahren zunehmend erforscht werden. Im Gegensatz zu linearen RNAs bilden circRNAs kovalent geschlossene Schleifen, die keine 5′- oder 3′-Enden aufweisen. Diese Eigenschaft macht sie resistent gegen Exoribonuklease-Aktivität und potenziell stabiler als ihre linearen Gegenstücke. Ihre Stabilität sowie gewebespezifische Expressionsmuster prädestinieren circRNAs als Biomarker und therapeutische Ziele für verschiedene Krankheiten.
Biogenese zirkulärer RNAs
CircRNAs entstehen durch einen als Back-Splicing bezeichneten Prozess, bei dem das 5′- und 3′-Ende gespleißter RNA kovalent verknüpft werden. Dieser Mechanismus umfasst zwei Hauptwege: direktes reverses Spleißen und Lariat-vermittelte Zirkularisierung.
Beim direkten reversen Spleißen interagieren cis-regulatorische Elemente (z. B. reverse komplementäre Sequenzen in flankierenden Introns) mit trans-wirkenden Faktoren (wie RNA-bindenden Proteinen, RBPs) und dem Spleißosom. Dies führt zur Bildung von Exon-Intron-circRNAs (EIciRNAs) und exonischen circRNAs (ecircRNAs).
Die Lariat-vermittelte Zirkularisierung umfasst Exon-Überspringen oder Intron-Zyklen. Beim Exon-Überspringen entstehen Lariats mit eingeschlossenen Exons, die intern gespleißt werden, um EIciRNAs und ecircRNAs zu bilden. Intron-Zyklen erfordern spezifische Motive nahe der 5′-Spleißstelle und des Branch-Point-Sites, die das Lariat vor Debranching-Enzymen schützen, wodurch zirkuläre intronische RNAs (ciRNAs) entstehen.
Zusätzlich können prä-tRNAs durch das tRNA-Spleißendonuklease (TSEN)-Komplex über ein Bulge-Helix-Bulge (BHB)-Motiv zu tRNA-intronischen circRNAs (tricRNAs) prozessiert werden.
Funktionen zirkulärer RNAs
CircRNAs üben je nach zellulärer Lokalisation (Zellkern oder Zytoplasma) unterschiedliche Funktionen aus:
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Regulation von Transkription und Spleißen
Im Zellkern binden EIciRNAs (z. B. circEIF3J und circPAIP2) an U1 snRNP und RNA-Polymerase II (Pol II), um die Transkription ihrer Parent-Gene zu fördern. CiRNAs (z. B. aus ANKRD52) interagieren mit Pol II und verstärken die Genexpression. CircRNAs aus dem Arabidopsis SEP3-Gen beeinflussen das Spleißen der SEP3-mRNA. -
MiRNA-Schwamm-Aktivität
CircRNAs können miRNAs sequestrieren und deren Funktion blockieren. CDR1as (ciRS-7) enthält über 70 miR-7-Bindungsstellen und hemmt miR-7 im Gehirn. CircSry im Hoden fungiert als Sponge für miR-138. -
Interaktion mit RNA-bindenden Proteinen (RBPs)
CircRNAs modulieren RBP-Funktionen. Beispielsweise binden circRNAs an doppelsträngige RNA-Strukturen, um die Immunantwort über PKR zu regulieren. Circ-Foxo3 interagiert mit Proteinen wie ID-1 und HIF1α, um zelluläre Seneszenz zu fördern. -
Translation
Trotz fehlender 5′-Cap-Struktur können einige circRNAs über interne ribosomale Eintrittsstellen (IRES) oder m6A-Modifikationen translatiert werden. Circ-FBXW7 produziert das Protein FBXW7-185aa, das c-Myc-Stabilität hemmt und Gliomprogression unterdrückt. -
Verpackung in Exosomen
CircRNAs werden über Exosomen in Körperflüssigkeiten transportiert, was sie zu vielversprechenden Biomarkern macht.
Zirkuläre RNAs und Krankheiten
CircRNAs spielen eine Rolle bei neurodegenerativen, kardiovaskulären Erkrankungen und Krebs:
- Neurodegeneration: Reduzierte ciRS-7-Expression bei Alzheimer fördert Amyloid-β-Akkumulation. CircHDAC9 erhöht Aβ-Produktion durch miR-138-Inhibition. Bei Parkinson reguliert ciRS-7 α-Synuclein über miR-7.
- Kardiovaskuläre Erkrankungen: CircANRIL induziert Nukleolarstress und Atherosklerose. CircMFACR hemmt miR-652-3p, um Kardiomyozyten-Apoptose zu regulieren.
- Krebs: Circ-MTO1 unterdrückt Lungenadenokarzinom-Progression via miR-17/QKI-5-Achse. Circ-DONSON aktiviert SOX4 in Magenkrebs. CircTADA2A moduliert Osteosarkom und Brustkrebs über miR-203a-3p.
Ausblick
CircRNAs bieten großes Potenzial als stabile Biomarker und therapeutische Targets. Ihre Detektion in Exosomen und Körperflüssigkeiten ermöglicht nicht-invasive Diagnostik, z. B. bei Prostatakrebs via Urinanalyse. Herausforderungen bleiben ihre geringe Abundanz in Tumoren und unvollständig verstandene Mechanismen. Netzwerkanalysen könnten neue Therapieansätze aufdecken.
Zusammenfassend unterstreichen die einzigartige Biogenese, funktionelle Vielfalt und Krankheitsrelevanz von circRNAs ihre Bedeutung in der biomedizinischen Forschung. Weiterführende Studien werden neue Perspektiven für Diagnostik und Therapie eröffnen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000465