Zwei neuartige ETFDH-Mutationen bei einer Patientin mit lipidreicher Speichermyopathie
Die lipidreiche Speichermyopathie (LSM), eine Untergruppe metabolischer Myopathien, ist durch eine abnorme Akkumulation von Lipidtropfen in Muskelfasern infolge von Defekten der Fettsäureoxidation gekennzeichnet. Der Multiple-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel (MADD), eine autosomal-rezessive Form der LSM, wird durch Mutationen in Genen verursacht, die an Elektronentransferwegen beteiligt sind, insbesondere ETFDH (Elektronen-Transfer-Flavoprotein-Dehydrogenase). MADD zeigt heterogene klinische Phänotypen, die in drei Subtypen eingeteilt werden: neonataler Beginn mit kongenitalen Anomalien (Typ I), neonataler Beginn ohne Anomalien (Typ II) und Spätmanifestation (Typ III). Der spät auftretende MADD (Typ III), der typischerweise auf Riboflavin anspricht, wurde in den letzten zwei Jahrzehnten zunehmend berichtet. Dieser Fallbericht beschreibt eine 17-jährige Patientin mit LSM aufgrund von zwei neuartigen ETFDH-Mutationen, die das genetische Spektrum dieser Erkrankung erweitern und diagnostische sowie therapeutische Erkenntnisse verdeutlichen.
Klinische Präsentation und Laborbefunde
Die 17-jährige Patientin präsentierte sich mit episodischem Erbrechen, Belastungsintoleranz und progredienter Muskelschwäche. Die Symptome begannen im Alter von 13 Jahren mit postprandialem Erbrechen, gefolgt von belastungsinduzierter Erschöpfung, die vorwiegend die unteren Extremitäten betraf. Innerhalb von vier Jahren breitete sich die Schwäche auf die oberen Extremitäten und die Nackenmuskulatur aus. Myalgien, Steifheit oder sensorische Ausfälle wurden verneint. Die körperliche Untersuchung zeigte eine proximale Muskelschwäche (Skala des Medical Research Council: 4–5 in den unteren Extremitäten, 4/5 in den oberen Extremitäten) mit abgeschwächten Muskeleigenreflexen bei erhaltener Sensibilität. Die Serumanalyse ergab eine milde Erhöhung der Kreatinkinase (312 IU/L; Norm: 26–192 IU/L) und der Laktatdehydrogenase (112 IU/L; Norm: 8–46 IU/L). Die kardiale Echokardiographie zeigte keine strukturellen oder funktionellen Auffälligkeiten.
Muskuläre Bildgebung und Therapieansprechen
Die Magnetresonanztomographie (MRT) der Oberschenkelmuskulatur wies subtile, aber signifikante Auffälligkeiten auf. In T1-gewichteten Aufnahmen zeigten sich leicht hyperintense Signale in den posterioren Oberschenkelmuskeln (Musculus semimembranosus und semitendinosus). T2-gewichtete Sequenzen bestätigten diese Befunde mit Hyperintensitäten in denselben Regionen. Fettunterdrückte und diffusionsgewichtete Aufnahmen (DWI) unterstreichen eine erhöhte Signalintensität, konsistent mit Ödemen oder Entzündungen (Supplementary Figure 1A–D, obere Panels). Nach fünimonatiger Riboflavin-Therapie (150 mg/Tag) zeigte die Kontroll-MRT eine vollständige Rückbildung der Signalveränderungen in allen Sequenzen (Supplementary Figure 1A–D, untere Panels). Das Fehlen von Muskelatrophie oder Fettinfiltration unterschied diesen Fall von schwereren LSM-Formen.
Histopathologische Befunde
Die Muskelbiopsie bestätigte die Lipidakkumulation. Hämatoxylin-Eosin(HE)-Färbung zeigte variierende Faserquerschnitte, basophile Fasern und zytoplasmatische Vakuolen (Figure 1A). Ölrot-O-Färbung demonstrierte eine diffuse Lipidansammlung, vorwiegend in Typ-I-Fasern (Figure 1B). Diese Befunde stimmen mit den histopathologischen Merkmalen der LSM und der Diagnose MADD überein.
Genetische Analyse
Zielgerichtete Next-Generation-Sequenzierung identifizierte zwei neuartige heterozygote ETFDH-Mutationen: eine Splice-Site-Mutation in Exon 6 (c.684+1G>T) und eine Missense-Mutation in Exon 10 (c.1204A>T), die zu einem Threonin-zu-Serin-Austausch an Position 402 führt (p.Thr402Ser). Die Sanger-Sequenzierung validierte beide Mutationen bei der Probandin und bestätigte einen autosomal-rezessiven Erbgang: Die Mutter trug die c.684+1G>T-Variante, der Vater c.1204A>T (Figure 1C). Beide Mutationen fehlten in 200 ethnisch passenden Kontrollen sowie öffentlichen Datenbanken (1000 Genomes, ExAC).
Charakterisierung der Mutationen
- c.684+1G>T (Splice-Site-Mutation): Diese Variante stört die mRNA-Spleißung am Donor-Splice-Site von Intron 6 und führt vermutlich zu einem truncatierten, nichtfunktionellen Protein. Splice-Site-Defekte in ETFDH sind bekannte Ursachen von MADD.
- c.1204A>T (p.Thr402Ser): Die Missense-Mutation betrifft eine hochkonservierte Aminosäure (Thr402) (Figure 1D). In-silico-Analysen (MutationTaster) wiesen auf eine schädliche Wirkung hin (Wahrscheinlichkeit: 0,999997), was auf eine gestörte ETF-Dehydrogenase-Aktivität hinweist. Strukturmodelle legen nahe, dass Thr402 in einer FAD-bindenden Domäne liegt, die für die β-Oxidation entscheidend ist.
Therapieerfolg und Monitoring
Unter Riboflavin (Kofaktor der ETF-Dehydrogenase) besserte sich die Symptomatik rasch: Die Muskelschwäche normalisierte sich, und Erbrechen trat nicht mehr auf. Die Rückbildung der MRT-Auffälligkeiten unterstreicht den Wert der Bildgebung als nichtinvasiven Biomarker. Dieses Ansprechen passt zum riboflavinresponsiven Phänotyp des ETFDH-assoziierten MADD, bei dem die Supplementation die Enzymfunktion stabilisiert.
Diskussion
Dieser Fall erweitert das genetische und phänotypische Spektrum des ETFDH-assoziierten MADD. Die c.684+1G>T-Mutation illustriert einen Splice-Site-Defekt, während c.1204A>T eine pathogene Missense-Variante darstellt. Beide Mutationen stören die Elektronenübertragung der ETF-Dehydrogenase, was zu Defekten der Fettsäureoxidation führt.
Die milden MRT-Veränderungen ohne Atrophie unterscheiden sich von schweren Fällen mit fettiger Degeneration. Die reversible Hyperintensität in T2- und DWI-Sequenzen könnte metabolischen Stress widerspiegeln, der unter Therapie reversibel ist. Dieses Muster könnte riboflavinresponsiven MADD von nichtresponsiven Formen abgrenzen.
Der verzögte Symptombeginn (Alter 13) und das Fehlen von Kardiopathie passen zum Typ III MADD.
Schlussfolgerung
Dieser Bericht beschreibt zwei neuartige ETFDH-Mutationen (c.684+1G>T und c.1204A>T) bei einer Patientin mit riboflavinresponsiver LSM. Der Fall unterstreicht die Bedeutung genetischer Diagnostik, die Rolle der MRT im Therapiemonitoring und die Notwendigkeit, MADD bei Jugendlichen mit proximaler Myopathie und metabolischen Symptomen frühzeitig in Betracht zu ziehen.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000310